Riboflavin (Vitamin B2) ist ein hydrophiles (wasserlösliches) Vitamin der B-Gruppe. Es unterscheidet sich optisch von den meisten hydrophilen Vitaminen durch seine intensiv gelb-fluoreszierende Farbe, die in der Namensgebung zum Ausdruck kommt (flavus: gelb). Historische Bezeichnungen von Riboflavin sind unter anderem Ovoflavin, Lactoflavin und Uroflavin, die sich auf die erstmalige Isolierung dieser Substanz beziehen. Im Jahre 1932 gewannen Warburg und Christian das "gelbe Ferment" aus Hefen und identifizierten es als coenzymatisch wirksames Flavin-mononukleotid (FMN). Die Aufklärung der Struktur von Riboflavin gelang 1933-34 durch Kuhn und Wagner-Jauregg und die Synthese 1935 durch Kuhn, Weygand und Karrer. Im Jahre 1938 erfolgte die Entdeckung von Flavin-adenin-dinukleotid (FAD) als Coenzym der D-Aminosäure-Oxidase durch Wagner [1, 6, 8].

Die Grundstruktur des Vitamin B2 ist das trizyklische Isoalloxazinringsystem, das ausgesprochene Redoxeigenschaften (Reduktions-/Oxidationseigenschaften) aufweist. Am N10-Atom des Isoalloxazinmoleküls ist Ribit gebunden, ein fünfwertiger Alkoholzucker, der für die Vitaminwirksamkeit entscheidend ist. Die biologisch aktive Verbindung von Vitamin B2 lautet 7,8-Dimethyl-10-(1-D-ribityl)isoalloxazin. Die IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) schlug als Kurzbezeichnung den Begriff Riboflavin vor [1, 5, 6, 8].
Ebenso wie Thiamin (Vitamin B1) besitzt Riboflavin eine hohe Strukturspezifität, sodass bereits geringfügige Veränderungen am Molekülaufbau mit einer Minderung beziehungsweise einem Verlust der Vitaminwirksamkeit oder – in bestimmten Fällen – mit einer antagonistischen (gegensätzlichen) Wirkungsweise einhergehen können [5]. Ein Austausch des Ribitylrestes durch Galactose (→ Galaktoflavin) hat die stärkste antagonistische Wirkung zur Folge und führt schnell zum klinischen Vitamin B2-Mangel. Beim Ersatz der Ribitolseitenkette durch andere Kohlenhydratanaloga, wie Arabinose und Lyxose, ist der Antagonismus schwächer und teilweise nur bei einigen Tierarten, wie der Ratte, ausgeprägt [1].

Zur Entfaltung biologischer Aktivität muss Riboflavin am C5-Atom der Ribitolseitenkette unter Einwirkung der Riboflavinkinase (Enzym, das unter Spaltung von Adenosintriphosphat (ATP) einen Phosphatrest überträgt) phosphoryliert (→ Flavin-mononukleotid, FMN) und anschließend mittels einer Pyrophosphorylase (Enzym, das unter ATP-Verbrauch einen Adenosinmonophosphat (AMP)-Rest überträgt) adenyliert (→ Flavin-adenin-dinukleotid, FAD) werden. FMN und FAD sind die wichtigsten Derivate (Abkömmlinge) von Riboflavin und als Coenzyme von Oxidasen und Dehydrogenasen wirksam. Bei tierischen und pfanzlichen Organismen sind mehr als 100 Enzyme, bei Säugetieren mehr als 60 Enzyme bekannt, die FMN- beziehungsweise FAD-abhängig sind – sogenannte Flavoproteine beziehungsweise Flavinenzyme [1, 6, 8].

Vitamin B2 ist sehr hitzestabil, sauerstoffempfindlich und im Vergleich zu anderen Vitaminen hochempfindlich gegen UV-Licht. Riboflavin und nicht proteingebundene Flavinderivate werden photolytisch (Spaltung eines Moleküls unter Einfluss von UV-Licht) leicht zu vitamininaktivem Lumichrom (Dimethylisoalloxazin) oder Lumiflavin (Trimethylisoalloxazin) abgebaut, in denen die aliphatische Seitenkette partiell oder vollständig abgespalten ist. Aus diesem Grund sollten Vitamin B2-haltige Produkte luftdicht verschlossen und lichtgeschützt aufbewahrt werden [1, 5, 6, 8].

Synthese

Riboflavin wird von Pflanzen und Mikroorganismen synthetisiert und gelangt über die Nahrungskette in den tierischen Organismus. Demzufolge ist Vitamin B2 in der Pflanzen- und Tierwelt weit verbreitet und in zahlreichen Nahrungsmitteln enthalten [1, 5, 6, 8].

Resorption

In der Nahrung kommt Riboflavin in freier Form, vorrangig jedoch als proteingebundenes FMN und FAD – Flavoprotein – vor. Durch Magensäure sowie unspezifische Phosphatasen und Pyrophosphatasen (Enzyme, die hydrolytisch (unter Wassereinlagerung) Phosphatreste abspalten) des oberen Dünndarms wird Riboflavin freigesetzt [1, 5, 6, 8].

Die Resorption (Aufnahme über den Darm) von freiem Riboflavin im oberen Dünndarm, vor allem im proximalen Jejunum (Leerdarm), unterliegt einem dosisabhängigen dualen Transportmechanismus. Im physiologischen (für den Stoffwechsel normalen) Bereich bis zu etwa 25 mg wird Riboflavin in Abhängigkeit eines Natrium-Gradienten aktiv mittels eines Carriers nach einer Sättigungskinetik resorbiert. Oberhalb physiologischer Dosen erfolgt die Resorption von Vitamin B2 zusätzlich durch passive Diffusion [1, 2, 4-6, 8].

Die Absorptionsrate von Riboflavin liegt nach Zufuhr physiologischer Dosen im Durchschnitt zwischen 50-60 % [3]. Die Aufnahme des B-Vitamins im Nahrungsverbund und die Anwesenheit von Gallensäuren fördern die Resorption [1, 6, 8]. Vermutlich spielen dabei die verzögerte Magenentleerungsrate und die verlängerte gastrointestinale Transitzeit eine Rolle, die den Kontakt mit der resorbierenden Oberfläche begünstigen [1].

In den intestinalen Mukosazellen (Schleimhautzellen) wird ein Teil des absorbierten (aufgenommenen) freien Riboflavins durch die Riboflavinkinase zu FMN und nachfolgend mittels einer Pyrophosphorylase zu FAD umgewandelt, um die Konzentration an freiem Vitamin B2 möglichst niedrig zu halten und die weitere Absorption zu gewährleisten [5, 6]. Der überwiegende Teil des absorbierten freien Vitamin B2 wird jedoch nach Pfortadertransport in der Leber in seine coenzymatisch wirksamen Formen FMN und FAD überführt [6].

Transport und Verteilung im Körper

Freies Riboflavin, FMN und FAD werden von der Leber in die Blutbahn abgegeben. Dort liegt Vitamin B2 größtenteils als FAD (70-80 %) und FMN und nur zu 0,5-2 % in freier Form vor. Riboflavin und seine Derivate werden im Blutplasma proteingebunden transportiert. Hauptsächliche Bindungspartner sind Plasmaalbumine (80 %), gefolgt von spezifischen Riboflavin-bindenden Proteinen (RFBPs) und Globulinen, insbesondere Immunglobulinen [1, 5, 6, 8].

Zum Transport in die Zielzellen wird Vitamin B2 unter Einwirkung von plasmatischen Phospatasen (Enzyme, die hydrolytisch (unter Wassereinlagerung) Phosphatreste abspalten) dephosphoryliert, da nur freies, unphosphoryliertes Riboflavin die Zellmembranen per Diffusion passieren kann. Intrazellulär (innerhalb der Zelle) kommt es erneut zur Umwandlung und Fixierung in die Coenzymformen – metabolic trapping. Fast alle Gewebe sind zur Bildung von FMN und FAD fähig. Besonders hohe Umwandlungsraten finden sich in Leber, Niere und Herz, die daher auch die höchsten Konzentrationen an Riboflavin – 70-90 % als FAD, < 5 % als freies Riboflavin – aufweisen [1, 6, 8].

Wie bei allen hydrophilen (wasserlöslichen) Vitaminen, mit Ausnahme des Cobalamins (Vitamin B12), ist auch beim Vitamin B2 die Speicherfähigkeit gering [5]. Die Gewebespeicher bestehen in Form des protein- beziehungsweise enzymgebundenen Riboflavins. Bei einem Mangel an Apoprotein beziehungsweise Apoenzym kann überschüssiges Riboflavin nicht gespeichert werden, woraus ein verminderter Riboflavinbestand resultiert [1, 6, 8].
Beim erwachsenen Menschen werden etwa 123 mg Vitamin B2 retiniert (von der Niere zurückgehalten). Diese Menge reicht aus, um – bei einer biologischen Halbwertszeit von circa 16 Tagen – klinische Mangelerscheinung für etwa 2-6 Wochen zu verhindern [1, 6, 8].

Riboflavin-bindende Proteine (RFBPs) sind sowohl für Transportprozesse als auch für den Metabolismus (Stoffwechsel) von Vitamin B2 von Bedeutung. In Leber und Niere konnten spezifische aktiv arbeitende Transportsysteme nachgewiesen werden, die in gewissem Umfang entsprechend dem individuellen Bedarf zum enterohepatischen Kreislauf (Leber-Darm-Kreislauf) und zur tubulären Reabsorption (Rückresorption in den Nierenkanälchen) von Riboflavin beitragen. Tierexperimentellen Untersuchungen zur Folge unterliegt der Riboflavintransport in das zentrale Nervensystem (ZNS) ebenfalls einem aktiven Mechanismus und einer homöostatischen Regulation (Selbstregulation), die das ZNS sowohl vor einer Unter- als auch Überversorgung schützt. Bei Frauen in der Gravidität (Schwangerschaft) wurden spezifische RFBPs entdeckt, die im Blutserum einen Gradienten vom maternalen (mütterlichen) zum fetalen (kindlichen) Kreislauf aufrechterhalten. Dadurch wird auch bei ungenügender Vitamin B2-Versorgung der Mutter die für das fetale Wachstum und Entwicklung notwendige Riboflavinzufuhr weitgehend sichergestellt [1].
Während Östrogene die Synthese von RFBPs stimulieren, führt ein schlechter Ernährungszustand zu einem Mangel an RFBPs [1].

Metabolismus

Der Metabolismus des Riboflavins wird durch Hormone und RFBPs in Abhängigkeit vom individuellen Vitamin B2-Status kontrolliert. Riboflavinbindungsproteine und Hormone, wie Trijodthyronin (T₃, Schilddrüsenhormon) und Aldosteron (Nebennierenrindenhormon), regulieren die Bildung von FMN, indem sie die Aktivität der Riboflavinkinase stimulieren. Die nachfolgende Synthese von FAD durch die Pyrophosphorylase wird durch Endprodukthemmung kontrolliert, um einen FAD-Überschuss zu verhindern. Die Coenzyme FMN und FAD werden durch Modulation (Abwandlung) der Aktivität der betreffenden Enzyme nur in dem Maße bereitgestellt, wie sie vom Organismus entsprechend dem jeweiligen Bedarf benötigt werden. Unter den Bedingungen eines erniedrigten T₃-Serumspiegels und/oder einer verminderten Konzentration an RFBPs, wie bei Malnutrition (Unter-/Mangelernährung) und Anorexie (Appetitlosigkeit; Anorexia nervosa: Magersucht), ist ein Abfall der FAD-Konzentration im Blutplasma und ein erheblicher Anstieg des normalerweise nur in Spuren vorhandenen freien Riboflavins in den Erythrozyten (rote Blutkörperchen) zu beobachten [1].

Ausscheidung

Die Ausscheidung von Vitamin B2 erfolgt überwiegend über die Niere als freies Riboflavin. Zu 30-40 % werden 7-Hydroxymethyl-, 8-Hydroxymethyl- oder 8-alpha-Sulfonylriboflavin und Spuren anderer Metabolite (Zwischenprodukte) renal eliminiert (über die Nieren ausgeschieden) [1, 2, 6]. Nach hochdosierter Supplementation von Vitamin B2 kann infolge eines bakteriellen Abbaus 10-Hydroxyethylflavin im Harn auftreten [6, 8]. Die Coenzymformen FMN und FAD lassen sich im Urin nicht nachweisen. Aus Clearance (Ausscheidungs)-Daten geht hervor, dass etwa die Hälfte des plasmatischen Riboflavins im Harn eliminiert wird [1]. Die renale Clearance ist höher als die glomeruläre Filtration [6]. Ein gesunder Erwachsener scheidet über den Urin in 24 Stunden 120 µg Riboflavin oder mehr aus [7]. Eine Riboflavinausscheidung < 40 mg/g Kreatinin ist ein Indikator für einen Vitamin B2-Mangel [6, 8]. Patienten, die aufgrund eines Nierenversagens (chronische Niereninsuffizienz/akute Niereninsuffizienz) dialysepflichtig sind, haben ein erhöhtes Risiko für eine Vitamin B2-Unterversorgung, da bei der Dialyse (Blutreinigung) Riboflavin verloren geht [6].
Weniger als 1 % des Vitamin B2 werden über die Galle mit dem Fäzes (über den Stuhl) eliminiert [2, 5, 6].

Die Eliminations- beziehungsweise Plasmahalbwertszeit (Zeitspanne, die zwischen der Maximalkonzentration einer Substanz im Blutplasma auf den Abfall auf die Hälfte dieses Wertes verstreicht) ist vom Riboflavinstatus und der zugeführten Dosis abhängig [6, 8]. Während eine schnelle Eliminationshalbwertszeit 0,5-0,7 Stunden beträgt, schwankt eine langsame Plasmahalbwertszeit zwischen 3,4-13,3 Stunden [6].

Zwischen der Vitamin B2-Aufnahme über die Nahrung und der renalen Riboflavinausscheidung besteht kein linearer Zusammenhang. Während sich unterhalb der Gewebesättigung (≤ 1,1 mg Vitamin B2/Tag) die Eliminationsrate nur unwesentlich verändert, kommt es beim Erreichen des Sättigungspunktes zu einem markanten Anstieg der Riboflavinausscheidung – break point (> 1,1 mg Vitamin B2/Tag) [1, 8].

In der Gravidität (Schwangerschaft) ist aufgrund der Induktion (Einführung, im Sinne einer vermehrten Bildung) von Riboflavin-bindenden Proteinen die Ausscheidung von Vitamin B2 über die Niere herabgesetzt. Eine verminderte Ausscheidungsrate findet sich auch bei Tumorerkrankungen (Krebserkrankungen), da bei den Patienten die Serumkonzentration an Immunglobulinen, die Vitamin B2 binden, erhöht ist [1].

Lipidlösliche Derivate des Riboflavins

Durch Veresterung der Hydroxyl (OH)-Gruppen der Ribitolseitenkette können lipidlösliche (fettlösliche) Verbindungen, wie Tetrabuttersäure- oder Tetranikotinylderivate des Riboflavins, hergestellt werden. Im Vergleich zum nativen (ursprünglichen), hydrophilen (wasserlöslichen) Vitamin weisen die lipophilen (fettlöslichen) Riboflavinderivate eine bessere Membranpermeabilität (Membrangängigkeit), verbesserte Retention (Rückhaltung) und einen verlangsamten Turnover (Umsatz) auf. Vorläufige Studien zeigen günstige Wirkungen dieser Derivate bei Blutgerinnungsstörungen und der Behandlung von Fettstoffwechselstörungen. Zudem kann der Einsatz der lipidlöslichen Riboflavinverbindungen – allein oder in Kombination mit Vitamin E – die Akkumulation (Anhäufung) von Lipidperoxiden als Folgeprodukte der Einwirkung von Tetrachlorkohlenstoff oder von Karzinostatika, wie Adriamycin, verhindern [1].

Literatur

1. Biesalski HK, Köhrle J, Schümann K: Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe. Prävention und Therapie mit Mikronährstoffen. Georg Thieme Verlag; Stuttgart/New York 2002
2. Biesalski HK, Fürst P, Kasper H et al.: Ernährungsmedizin. Nach dem Curriculum Ernährungsmedizin der Bundesärztekammer. 3. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2004
3. Bundesinstitut für Risikobewertung: Domke A, Großklaus R, Niemann B, Przyrembel H, Richter K, Schmidt E, Weißenborn A, Wörner B, Ziegenhagen R (Hrsg.); Verwendung von Vitaminen in Lebensmitteln – Toxikologische und ernährungsphysiologische Aspekte Teil 1. BfR-Hausdruckerei Dahlem, 2004
4. Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung, Schweizerische Vereinigung für Ernährung: Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. 5. Auflage. In: DGE/ÖGE/SGE/SVE. Umschau- Braus-Verlag, Frankfurt/Main (2013)
5. Hahn A, Ströhle A, Wolters M: Ernährung. Physiologische Grundlagen, Prävention, Therapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2006
6. Pietrzik K, Golly I, Loew D: Handbuch Vitamine. Für Prophylaxe, Beratung und Therapie. Urban & Fischer Verlag, München 2008
7. Sauberlich HE: Laboratory Tests for the Assessment of Nutritional Status (Modern Nutrition Series). July 27, 1999 by CRC Press Cleveland, OH
8. Schmidt E, Schmidt N: Leitfaden Mikronährstoffe. Orthomolekulare Prävention und Therapie. 1. Auflage. Urban & Fischer Verlag, München 2004