Vitamin E ist die Bezeichnung für alle natürlichen und synthetischen Tocol- und Tocotrienol-Derivate (Abkömmlinge), die die biologische Aktivität von alpha-Tocopherol aufweisen. Alpha-Tocopherol beziehungsweise sein Stereoisomer RRR-alpha-Tocopherol (alte Bezeichnung: D-alpha-Tocopherol) stellt die bedeutendste in der Natur vorkommende Verbindung dar [2, 3, 11-13].

Der Begriff »Tocopherol« leitet sich von den griechischen Wortsilben tocos (Geburt) und pherein (hervorbringen) ab. Aufgrund der Entdeckung zu Beginn der 20er Jahre, dass die Vermehrungsfähigkeit sowie die Verhinderung der Atrophie (Gewebsschwund) reproduktiver Organe weiblicher und männlicher Ratten von einem fettlöslichen Nahrungsbestandteil abhängt, der den Namen Vitamin E erhielt, wurde Vitamin E als »Fruchtbarkeits-Vitamin« bezeichnet [11-13].

Strukturmerkmal der Tocopherole ist der Chroman-6-ol-Ring mit einer aus drei Isopren-Molekülen bestehenden Seitenkette. Anzahl und Position der Methylgruppen am Chroman-6-ol-Ring entscheiden über die unterschiedliche Vitamin E-Aktivität der einzelnen Tocopherole.
Tocopherole und Tocotrienole kommen sowohl in freier Form als auch verestert mit Essig- oder Bernsteinsäure, die an der phenolischen Hydroxyl-(OH-)gruppe des 6-Chromanolrings gebunden sind, vor [1, 2, 4, 7, 12, 13].

Zu den Vitamin E-Verbindungen pflanzlicher Herkunft gehören:

• 4 Tocopherole – alpha-, beta-, gamma-, delta-Tocopherol – mit gesättigter isoprenoider Seitenkette
• 4 Tocotrienole – alpha-, beta-, gamma-, delta-Tocotrienol – mit ungesättigter isoprenoider Seitenkette [2, 7, 12, 13]

Bei den voll- beziehungsweise halbsynthetischen Vitamin E-Formen handelt es sich um äquimolare Mischungen der Stereoisomere des alpha-Tocopherols – all-rac-alpha-Tocopherol (alte Bezeichnung: D,L-alpha-Tocopherol), ein Gemisch aus acht Enantiomeren, die sich einzig durch die Position der Methylgruppen im Molekül unterscheiden. Eine Veresterung der OH-Gruppe des Chroman-6-ol-Rings, beispielsweise mit Acetat (Salze und Ester der Essigsäure), Succinat (Salze und Ester der Bernsteinsäure) oder Nicotinat (Salze und Ester der Nicotinsäure), erhöht die Stabilität der Chroman-Struktur [1, 2, 12, 13].

Zur Standardisierung der Vitamin E-Aktivität eines Tocopherol-Derivates werden nach der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) und der US National Research Council (NRC) Zufuhr-Empfehlungen und Gehalte in der Nahrung als RRR-alpha-Tocopherol-Äquivalent (alpha-TÄ) angegeben. Die Vitamin E-Aktivität von RRR-alpha-Tocopherol wird mit 100 % angesetzt (Referenzsubstanz) und die übrigen Verbindungen prozentual dazu entsprechend ihrer Aktivität [1, 2, 4, 7, 12, 13].

Biologische Aktivität (in % zu RRR-alpha-Tocopherol) und Umrechnungsfaktoren für einzelne Vitamin E-Formen:

• 1 mg RRR-alpha-Tocopherol (5,7,8-Trimethyltocol) = 100 %
  • entspricht 1,00 mg alpha-TÄ = 1,49 I.E. (Internationale Einheiten)
• 1 mg RRR-beta-Tocopherol (5,8-Dimethyltocol) = 50 %
  • entspricht 0,50 mg alpha-TÄ = 0,75 I.E.
• 1 mg RRR-gamma-Tocopherol (7,8-Dimethyltocol) = 10 %
  • entspricht 0,10 mg alpha-TÄ = 0,15 I.E.
• 1 mg RRR-delta-Tocopherol (8-Methyltocol) = 3 %
  • entspricht 0,03 mg alpha-TÄ = 0,05 I.E.
• 1 mg RRR-alpha-Tocopherylacetat = 91 %
  • entspricht 0,91 mg alpha-TÄ = 1,36 I.E.
• 1 mg RRR-alpha-Tocopherylhydrogensuccinat = 81 %
  • entspricht 0,81 mg alpha-TÄ = 1,21 I.E.
• 1 mg R-alpha-Tocotrienol (5,7,8-Trimethyltocotrienol) = 30 %
  • entspricht 0,30 mg alpha-TÄ = 0,45 I.E.
• 1 mg R-beta-Tocotrienol (5,8-Dimethyltocotrienol) = 5 %
  • entspricht 0,05 mg alpha-TÄ = 0,08 I.E.
• 1 mg all-rac-alpha-Tocopherol = 74 %
  • entspricht 0,74 mg alpha-TÄ = 1,10 I.E.
• 1 mg all-rac-alpha-Tocopherylacetat = 67 %
  • entspricht 0,67 mg alpha-TÄ = 1,00 I.E.
• 1 mg all-rac-alpha-Tocopherylhydrogensuccinat = 60 %
  • entspricht 0,60 mg alpha-TÄ = 0,89 I.E. [2, 7, 10, 12, 13]

Im Vergleich zum natürlich vorkommenden RRR-alpha-Tocopherol (biologische Aktivität: 110 %) besitzen die acht Stereoisomere des synthetischen RRR-alpha-Tocopherylacetats folgende biologische Aktivitäten

• RRR-alpha-Tocopherolacetat = 100 %
• RRS-alpha-Tocopherolacetat = 90 %
• RSS-alpha-Tocopherolacetat = 73 %
• SSS-alpha-Tocopherolacetat = 60 %
• RSR-alpha-Tocopherolacetat = 57 %
• SRS-alpha-Tocopherolacetat = 37 %
• SRR-alpha-Tocopherolacetat = 31 %
• SSR-alpha-Tocopherolacetat = 21 % [12, 13]

Die biologische Wirksamkeit der unterschiedlichen Vitamin E-Formen ist experimentell mit Hilfe von Fertilitätsstudien an Ratten – Resorption und Trächtigkeit betreffend – ermittelt worden. Dabei erfolgte zunächst eine alimentäre (die Nahrung betreffende) Vitamin E-Depletion (Entleerung) der Tiere bis zum kritischen Mangelstadium mit anschließenden oralen Gaben der verschiedenen Vitamin E-Derivate in definierter Menge und Bestimmung der präventiv (vorbeugend) wirksamen Dosis – im Vergleich zu RRR-alpha-Tocopherol.
Die biologische Aktivität der Tocopherol-Derivate nimmt mit der Anzahl an Methylgruppen am Chroman-6-ol-Ring ab und hat keinen direkten Bezug zum antioxidativen Potential [10, 12].

Synthese

Zur Vitamin E-Synthese sind ausschließlich Pflanzen befähigt. Die verschiedenen Tocopherol- und Tocotrienol-Derivate gehen aus Homogentisinsäure hervor, die als Zwischenprodukt beim Abbau der Aminosäuren Phenylalanin und Tyrosin entsteht. Das Verhältnis der einzelnen Tocopherole zueinander verändert sich im Laufe des Pflanzenwachstums [1, 2, 7, 12].
Während (dunkel-)grüne Pflanzenteile entsprechend ihrem Gehalt an Chloroplasten (zur Photosynthese befähigten Zellorganellen) relativ viel alpha-Tocopherol enthalten, kann in gelben Pflanzengeweben, Stängeln, Wurzeln und Früchten grüner Pflanzen eine vergleichsweise geringe Konzentration an Vitamin E festgestellt werden. In den nicht grünen Pflanzen beziehungsweise Pflanzengeweben kommt neben alpha-Tocopherol hauptsächlich gamma-Tocopherol vor, wobei sich der Vitamin E-Gehalt zur Konzentration an Chromoplasten (farbgebenden Plastiden) proportional (verhältnismäßig) verhält. Beim Vergleich von langsam wachsenden und ausgewachsenen Pflanzen mit rasch wachsenden und jungen Pflanzen liegen die Tocopherolgehalte bei ersteren höher [1, 2, 12].

Über die Nahrungskette gelangt Vitamin E in den tierischen Organismus und ist somit auch in tierischen Lebensmitteln, wie in Fleisch, Leber, Fisch, Milch und Eiern, nachweisbar. Die Tocopherol-Gehalte in Lebensmitteln tierischen Ursprungs sind jedoch weit niedriger als in pflanzlichen Produkten und stark von der Ernährung der Tiere abhängig [1, 12].

Resorption

Wie alle fettlöslichen Vitamine wird auch Vitamin E im Rahmen der Fettverdauung im oberen Dünndarm resorbiert (aufgenommen), d.h. die Anwesenheit von Nahrungsfetten als Transportmittel der lipophilen (fettlöslichen) Moleküle, Gallensäuren zur Solubilisierung (Erhöhung der Löslichkeit) und Micellenbildung (Bildung von Transportkügelchen, welche fettlösliche Substanzen in wässriger Lösung transportierbar machen) und Pankreasesterasen (Verdauungsenzymen aus der Bauchspeicheldrüse) zur Spaltung der Tocopherylester ist für eine optimale intestinale Aufnahme (Aufnahme über den Darm) notwendig.

Aus der Nahrung stammende Tocopherylester unterliegen im Darmlumen zunächst einer Hydrolyse (Spaltung durch Reaktion mit Wasser) mittels Esterasen (Verdauungsenzymen) aus dem Pankreas (Bauchspeicheldrüse). Dabei bevorzugen Lipasen (fettspaltende Esterasen) die Ester des RRR-alpha-Tocopherols und weisen eine hohe Affinität (Bindungsstärke) und Aktivität zu Acetylestern auf.
Freies RRR-alpha-Tocopherol gelangt als Bestandteil der gemischten Micellen an die Bürstensaummembran der Enterozyten (Zellen des Dünndarmepithels) und wird internalisiert (nach innen aufgenommen). Intrazellulär (innerhalb der Zelle) erfolgt die Inkorporation (Aufnahme) des Vitamins E in Chylomikronen (fettreiche Lipoproteine), die das lipophile Vitamin über die Lymphe in den peripheren Blutkreislauf transportieren [2, 3, 7, 12, 13].

Der Mechanismus der intestinalen Aufnahme von RRR-alpha-Tocopherol erfolgt im physiologischen (für den Stoffwechsel normalen) Konzentrationsbereich nach einer Sättigungskinetik energieunabhängig entsprechend einer Carrier-vermittelten passiven Diffusion. Pharmakologische Dosen werden mittels passiver Diffusion absorbiert [1, 7, 12, 13].
Bei physiologischer Zufuhr von Vitamin E ist eine Absorptionsrate zwischen 25-60 % zu erwarten. Die Bioverfügbarkeit des lipophilen Vitamins ist abhängig von der zugeführten Dosis, von Art und Menge der vorhandenen Nahrungsfette sowie der Anwesenheit von Gallensäuren und Esterasen aus dem Pankreas [1, 10, 12, 13]. Bei Gaben von 12 mg, 24 mg und 200 mg Vitamin E wurden unter einer durchschnittlichen Fettzufuhr Resorptionsraten von etwa 54 %, 30 % und 10 % festgestellt [4]. Mittelkettige, gesättigte Fettsäuren stimulieren, langkettige, mehrfach ungesättigte Fettsäuren hemmen die enterale Aufnahme von alpha-Tocopherol. Mit Acetat verestertes alpha-Tocopherol weist eine ähnliche Absorptionsrate auf wie freies alpha-Tocopherol [1, 12].

Transport und Verteilung im Körper

Während des Transports zur Leber werden freie Fettsäuren (FFS), Monoglyceride und im geringen Umfang auch alpha-Tocopherol aus den Chylomikronen unter Einwirkung des Enzyms Lipoproteinlipase (LPL), die sich auf Zelloberflächen befindet und Triglyceride spaltet, an periphere Gewebe, wie Fettgewebe und Muskulatur, abgegeben. Durch diesen Prozess werden die Chylomikronen zu Chylomikronen-Remnants (fettarmen Chylomikronen-Restpartikeln) abgebaut, die an spezifische Rezeptoren (Bindungsstellen) der Leber binden. Die Aufnahme der Vitamin E-Verbindungen in die Parenchymzellen der Leber erfolgt mittels rezeptorvermittelter Endozytose. Im Zytoplasma der Parenchymzellen wird Vitamin E auf das alpha-Tocopherol-bindende Protein beziehungsweise -Transferprotein (alpha-TBP/-TTP) übertragen, das bevorzugt RRR-alpha-Tocopherol bindet und dieses im Blutplasma in Form von Lipoproteinen transportiert. Das in der Leber synthetisierte VLDL (very low density lipoproteins; fetthaltige Lipoproteine sehr geringer Dichte) lagert nur Vitamin E-Moleküle mit vollständig methyliertem Chroman-6-ol-Ring und freier OH-Gruppe sowie mit einer Kohlenstoffseitenkette mit R-stereochemischer Konfiguration am Chiralitätszentrum 2 ein (→ RRR-alpha-Tocopherol) [2, 7, 12].

VLDL wird von der Leber sezerniert (abgesondert) und in den Blutkreislauf eingebracht, um RRR-alpha-Tocopherol auf extrahepatische (außerhalb der Leber gelegene) Gewebe zu verteilen. Zielorgane sind unter anderem Muskel, Herz, Nervensystem und Depotfett. Die Aufnahme von Vitamin E durch die Zielzellen ist eng an den Lipoproteinkatabolismus (Abbau der Lipoproteine) gekoppelt. Indem VLDL an periphere Zellen bindet, werden durch Einwirkung der Lipoproteinlipase (LPL) ein Teil des alpha-Tocopherols, freie Fettsäuren und Monoglyceride durch passive Diffusion internalisiert. Daraus resultiert der Katabolismus von VLDL zu IDL (intermediate density lipoproteins) und anschließend zu LDL (low density lipoproteins; cholesterinreiche Lipoproteine geringer Dichte), das noch bis zu 60-65 % Vitamin E enthalten kann [2, 3, 7, 10, 12, 13].
An LDL gebundenes alpha-Tocopherol wird einerseits über rezeptorvermittelte Endozytose in Leber und extrahepatische Gewebe aufgenommen und andererseits auf HDL (high density lipoproteins; proteinreiche Lipoproteine hoher Dichte) übertragen. HDL weist einen Vitamin E-Gehalt zwischen 20-25 % auf und ist wesentlich am Transport von alpha-Tocopherol aus peripheren Zellen zurück zur Leber beteiligt [2, 7, 10, 12, 13].

Neben dem hepatischen alpha-TBP konnte ein weiteres Transportprotein für alpha-Tocopherol entdeckt werden, das ubiquitär (überall verbreitet) vorkommt, jedoch in Leber, Prostata und Hirn vermehrt exprimiert (gebildet) wird. Es handelt sich um das intrazelluläre alpha-Tocopherol-assoziierte Protein (TAP), ein hydrophobes Ligandenbindungsprotein, das die CRAL-Sequenz (cis-Retinal-Bindungsmotiv) und eine GTP-Bindungsstelle besitzt [16]. Datenbankanalysen zur Folge werden derzeit drei ähnliche TAP-Gene postuliert (angenommen) – TAP1, TAP2 und TAP3 [18].

Speicherung

Für alpha-Tocopherol gibt es keine spezifischen Speicherorgane. Der Gesamtbestand des Körpers an Vitamin E beträgt etwa 2-5 g [1, 2, 12,13].

Vitamin E ist in folgenden Körpergeweben nachweisbar:

• Fettgewebe – 0,2 mg/g Lipid; 150 µg/g Feuchtgewicht
• Nebenniere/Nebennierenrinde – 0,7 mg/g Lipid; 132 µg/g Feuchtgewicht
• Hypophyse – 1,2 mg/g Lipid; 40 µg/g Feuchtgewicht
• Testes (Hoden) – 1,2 mg/g Lipid; 40 µg/g Feuchtgewicht
• Thrombozyten (Blutplättchen) – 1,3 mg/g Lipid; 30 µg/g Feuchtgewicht
• Muskulatur – 0,4 mg/g Lipid; 19 µg/g Feuchtgewicht
• Leber – 0,3 mg/g Lipid; 13 µg/g Feuchtgewicht [12]

In den genannten Geweben kommt das Vitamin E vor allem in Fraktionen vor, die reich an Membranen sind, wie Mitochondrien ("Energiekraftwerke" der Zelle), Mikrosomen (enzymhaltige Vesikel) und Zellkerne (→ Schutz vor Lipidperoxidation). Dabei ist das Vitamin über seine lipophile Seitenkette in die Zellmembran integriert. Auf 1.000-3.000 Fettsäuremoleküle kommen etwa 0,5-5 Tocopherolmoleküle [12, 13].

Während alpha-Tocopherol aus dem Lipidkompartiment des Fettgewebes, der Muskulatur, der Erythrozyten (rote Blutkörperchen), des Gehirns und des Rückenmarks – Nervengewebes – nur sehr langsam mobilisiert werden kann (Halbwertszeit 30-100 Tage), weisen Gewebe, wie Plasma, Leber, Niere und Milz, einen schnelleren Umsatz an Vitamin E auf (Halbwertszeit 5-7 Tage) [6, 8]. Bei Leistungssportlern konnte jedoch festgestellt werden, dass nach intensiver Muskeltätigkeit die Vitamin E-Serumkonzentration ansteigt [15].

In allen Geweben bis auf die Leber wird die alpha-Form und das RRR-Stereoisomer des Tocopherols (→ RRR-alpha-Tocopherol) bevorzugt retiniert (zurückgehalten). Auch im Blutplasma ist ein präferenzielles Vorkommen des natürlichen Stereoisomers – Plasmafaktor 2:1 – zu beobachten [2, 12]. Der Vitamin E-Gehalt des menschlichen Körpers besteht zu annähernd 90 % aus RRR-alpha-Tocopherol und etwa 10 % aus gamma-Tocopherol. Andere Vitamin E-Formen sind nur in Spuren vorhanden [5, 12, 13].

Ausscheidung

Die Ausscheidung von Vitamin E steht mit deren antioxidativen Funktion in Verbindung. Nach hepatischer (in der Leber ablaufender) Oxidation des Tocopheroxylradikals zu Tocopherylchinon durch Peroxylradikale wird das Chinon mittels mikrosomaler Enzyme zum entsprechenden Hydrochinon reduziert [3, 9]. Alpha-Tocopherylhydrochinon kann über Galle und Fäzes eliminiert oder in den Nieren weiter zur Tocopheronsäure und zum entsprechenden Lacton abgebaut werden. Nur etwa 1 % des oral aufgenommenen Vitamin E wird als sogenannter Simon-Metabolit, ein Glucuronid, das sich aus Tocopheronolacton bildet, mit dem Harn ausgeschieden. Hauptroute der Ausscheidung von metabolisiertem sowie nicht resorbiertem Tocopherol ist jedoch die fäkale Eliminierung, hauptsächlich in Form von Tocopherylchinon, Tocopherylhydrochinon und Polymerisationsprodukten [1-3, 12].

Bei adäquater oder überschüssiger Vitamin E-Versorgung erfolgt die Ausscheidung von Tocopherol vermehrt in Form des Metaboliten 2,5,7,8-Tetramethyl-2 (2´-carboxyethyl)-6-hydroxy-chroman (alpha-CEHC), der im Gegensatz zu Tocopherol-Molekülen, die antioxidativ gewirkt haben, eine noch intakte Chromanstruktur aufweist und als wasserlöslicher Sulfatester oder als Glucuronid renal (über die Niere) eliminiert wird [14]. Untersuchungen haben ergeben, dass gamma- und delta-Tocopherol sowie das synthetische all-rac-alpha-Tocopherol schneller zu CEHC abgebaut werden als RRR-alpha-Tocopherol – ein Hinweis darauf, dass das RRR-alpha-Stereoismer im Körper bevorzugt zurückgehalten wird [12, 17].

Literatur

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2. Biesalski HK, Köhrle J, Schümann K: Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe. Prävention und Therapie mit Mikronährstoffen. Georg Thieme Verlag; Stuttgart/New York 2002
3. Biesalski HK, Fürst P, Kasper H et al.: Ernährungsmedizin. Nach dem Curriculum Ernährungsmedizin der Bundesärztekammer. 3. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2004
4. Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung, Schweizerische Vereinigung für Ernährung: Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. 5. Auflage. In: DGE/ÖGE/SGE/SVE. Umschau- Braus-Verlag, Frankfurt/Main (2013)
5. FNB: Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotinoids. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. National Academic Press, Washington DC; 2000 p. 186-283
6. Gaßmann B, Schultz M, Leist M, Brigelius-Flohe R: Vitamin E-Stoffwechsel und -Bedarf. Ernährungs-Umschau; 42: 80-87 1995
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8. Handelman G, Epstein W, Peerson J et al.: Human adipose alpha-tocopherol and gamma-tocopherol kinetics during and after 1 y of alpha-tocopherol supplementation. Am J Clin Nutr May 1994. vol. 59 no. 5 1025-1032
9. Hayashi T, Kanetoshi A. Nakamura M et al.: Reduction of alpha-tocopherolquinone to alpha-tocopherolhydroquinone in rat hepatocytes. Biochem Pharmacol. 1992 Aug 4;44(3):489-93.
10. Kasper H: Ernährungsmedizin und Diätetik. 10. Auflage. Urban & Fischer Verlag, München 2004
11. Leitzmann C, Müller C, Michel P et al.: Ernährung in Prävention und Therapie. Hippokrates Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart GmbH & Co. KG 2005
12. Pietrzik K, Golly I, Loew D: Handbuch Vitamine. Für Prophylaxe, Beratung und Therapie. Urban & Fischer Verlag, München 2008
13. Schmidt E, Schmidt N: Leitfaden Mikronährstoffe. Orthomolekulare Prävention und Therapie. 1. Auflage. Urban & Fischer Verlag, München 2004
14. Schultz M, Leist M, Petrzika M et al.: Novel urinary metabolite of alpha-tocopherol, 2,5,7,8-tetramethyl-2(2´-carboxyethyl)-6-hydroxychroman, as an indicator of an adequate vitamin E supply? Am J Clin Nutr. 1995 Dec;62(6 Suppl):1527S-1534S.
15. Smasal V, Golly I, Reinke C: Der Einfluss der körperlichen Leistung auf den Vitaminstatus. VitaMinSpur; 10: 137-142 (1995)
16. Stocker A, Zimmer S, Spycher SE, Azzi A: Identification of a novel cytosolic tocopherol-binding protein: structure, specificity, and tissue distribution. UBMB Life. 1999 Jul;48(1):49-55.
17. Traber MG, Elsner A, Brigelius-Flohe R: Synthetic as compared with natural vitamin E is preferentially excreted as alpha-CEHC in human urine; studies using deuterated alpha-tocopheryl acetates. FEBS Lett. 1998 Oct 16;437(1-2):145-8.
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