Docosahexaensäure (DHA) ist eine langkettige (≥ 12 Kohlenstoff (C)-Atome), mehrfach ungesättigte (> 1 Doppelbindung) Fettsäure (engl.: PUFAs, Polyunsaturated fatty acids), die zur Gruppe der Omega-3-Fettsäuren (n-3-FS, erste Doppelbindung liegt – vom Methyl (CH₃)-Ende der Fettsäurekette aus gesehen – bei der dritten C-C-Bindung vor) gehört – C22:6; n-3 [3, 23, 27, 37, 43, 56, 59].

DHA kann sowohl über die Nahrung, vor allem durch Öle von fettreichen Meeresfischen, wie Makrele, Hering, Aal und Lachs, zugeführt als auch im menschlichen Organismus aus der essentiellen (lebensnotwendigen) n-3-FS alpha-Linolensäure (C18:3) synthetisiert (gebildet) werden [3, 22, 27, 37, 56, 59].

Der relativ hohe Gehalt an DHA im Fett vieler Kaltwasserfischarten stammt direkt aus der Nahrungskette beziehungsweise aus der Vorstufe alpha-Linolensäure durch Zufuhr von Algen, wie Spirulina, und Krill (Kleinkrebse, garnelenartige Wirbellose) [22, 37, 59]. Untersuchungen haben ergeben, dass in Fischfarmen gezüchtete Fische, denen die natürlichen Nahrungsquellen der Omega-3-Fettsäuren fehlen, signifikant niedrigere DHA-Konzentrationen aufweisen als unter natürlichen Bedingungen lebende Fische [66].

Synthese

Alpha-Linolensäure ist der Präkursor (Vorläufer) für die endogene (körpereigene) Synthese von DHA und gelangt ausschließlich über die Nahrung, hauptsächlich durch pflanzliche Öle, wie Lein-, Walnuss-, Raps- und Sojaöl, in den Körper [27, 65]. Durch Desaturierung (Einfügung von Doppelbindungen, wodurch aus einer gesättigten eine ungesättigte Verbindung wird; erfolgt beim Menschen nur zwischen bereits vorhandenen Doppelbindungen und dem Carboxyl (COOH)-Ende der Fettsäurekette) und Elongation (Verlängerung der Fettsäurekette um jeweils 2 C-Atome) wird alpha-Linolensäure im glatten endoplasmatischen Retikulum (strukturreiches Zellorganell mit einem Kanalsystem von Hohlräumen, die von Membranen umgeben sind) von Leukozyten (weiße Blutkörperchen) und Leberzellen über die für den Stoffwechsel ebenfalls bedeutsame Omega-3-Fettsäure Eicosapentaensäure (EPA; C20:5) zu DHA metabolisiert (verstoffwechselt) [3, 23, 27, 54, 59].

Die Umwandlung von alpha-Linolensäure zu DHA verläuft wie folgt [23, 27]:

• Alpha-Linolensäure (C18:3) → C18:4 durch die delta-6-Desaturase (Enzym, das an der sechsten C-C-Bindung – vom COOH-Ende der Fettsäurekette aus gesehen – durch Übertragung von Elektronen eine Doppelbindung einfügt)
• C18:4 → C20:4 durch die Fettsäure-Elongase (Enzym, das Fettsäuren um einen C₂-Körper verlängert)
• C20:4 → Eicosapentaensäure (C20:5) durch die delta-5-Desaturase (Enzym, das an der fünften C-C-Bindung – vom COOH-Ende der Fettsäurekette aus gesehen – durch Übertragung von Elektronen eine Doppelbindung einfügt)
• C20:5 → Docosapentaensäure (C22:5) → Tetracosapentaensäure (C24:5) durch die Fettsäure-Elongase
• C24:5 → Tetracosahexaensäure (C24:6) durch die delta-6-Desaturase
• C24:6 → Docosahexaensäure (C22:6) durch ß-Oxidation (oxidative Verkürzung von Fettsäuren um jeweils 2 C-Atome) in den Peroxisomen (Zellorganellen, in denen Fettsäuren und andere Verbindungen oxidativ abgebaut werden)

DHA dient wiederum als Ausgangssubstanz für die endogene Synthese von antiinflammatorisch (entzündungshemmend) beziehungsweise neuroprotektiv (das Überleben von Nervenzellen und Nervenfasern fördernd) wirksamen Docosanoiden, wie Docosatrienen, Resolvinen der D-Serie und Neuroprotectinen, die unter anderem in Zellen des Immunsystems (→ Neutrophile) und des Gehirns (→ Gliazellen) sowie in der Retina (Netzhaut) erfolgt [13, 14, 27, 40, 60].

Frauen weisen im Vergleich zu Männern eine effektivere DHA-Synthese aus alpha-Linolensäure auf, was auf die Effekte des Östrogens zurückgeführt werden kann [8, 17]. Während gesunde junge Frauen etwa 21 % der alimentär (über die Nahrung) zugeführten alpha-Linolensäure zu EPA und 9 % zu DHA konvertieren [6], wird bei gesunden jungen Männern die alpha-Linolensäure aus der Nahrung nur zu etwa 8 % in EPA und nur zu 0-4 % in DHA umgewandelt [7].

Um die endogene Synthese der DHA gewährleisten zu können, ist eine ausreichende Aktivität sowohl der delta-6- als auch der delta-5-Desaturase erforderlich. Beide Desaturasen benötigen zur Aufrechterhaltung ihrer Funktion bestimmte Mikronährstoffe, insbesondere Pyridoxin (Vitamin B6), Biotin, Calcium, Magnesium und Zink. Ein Mangel an diesen Mikronährstoffen führt zur Verminderung der Desaturaseaktivität und in der Folge zu einer eingeschränkten DHA-Synthese [12, 26, 31, 37, 41, 50, 59, 61].

Neben einem Mikronährstoffmangel wird die Aktivität der delta-6-Desaturase auch durch folgende Faktoren gehemmt [27, 32, 33, 49]:

• Erhöhte Zufuhr gesättigter und ungesättigter Fettsäuren, wie Ölsäure (C18:1; n-9-FS) und Linolsäure (C18:2; n-6-FS) [12, 31]
• Alkoholkonsum in hohen Dosen und über einen längeren Zeitraum, chronischer Alkoholkonsum [57, 67]
• Erhöhter Cholesterinspiegel [5, 42]
• Insulinabhängiger Diabetes mellitus [7]
• Virusinfektionen [21]
• Erkrankungen, wie Lebererkrankungen [27]
• Stress – Ausschüttung lipolytischer Hormone, wie Adrenalin, das durch Stimulation der Triglyceridlipase zur Spaltung von Triglyceriden (TG, dreifache Ester des dreiwertigen Alkohols Glycerin mit drei Fettsäuren) und Freisetzung von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren führt [47, 48]
• Altern [3, 4, 17, 30, 55]

Die delta-6- und delta-5-Desaturase sowie die Fettsäure-Elongase sind neben der DHA-Synthese aus alpha-Linolensäure auch für die Umwandlung von Linolsäure (C18:2; n-6-FS) zu Arachidonsäure (C20:4; n-6-FS) und Docosapentaensäure (C22:5; n-6-FS) beziehungsweise von Ölsäure (C18:1; n-9-FS) zu Eicosatriensäure (C20:3; n-9-FS) verantwortlich. Somit konkurrieren alpha-Linolensäure und Linolsäure bei der Synthese anderer biologisch wichtiger mehrfach ungesättigter Fettsäuren um die gleichen Enzymsysteme, wobei alpha-Linolensäure im Vergleich zur Linolsäure eine höhere Affinität (Bindungsstärke) zur delta-6-Desaturase aufweist. Wird beispielsweise mehr Linolsäure als alpha-Linolensäure über die Nahrung zugeführt, kommt es zu einer gesteigerten endogenen Synthese der proinflammatorischen (entzündungsfördernden) Omega-6-Fettsäure Arachidonsäure und zu einer verminderten körpereigenen Synthese der antiinflammatorisch (entzündungshemmend) wirksamen Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA [11, 23, 37, 52]. Dies verdeutlicht die Relevanz eines mengenmäßig ausgewogenen Verhältnisses von Linolsäure zu alpha-Linolensäure in der Nahrung [37, 52]. Nach der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) sollte das Verhältnis von Omega-6- zu Omega-3-Fettsäuren der Nahrung im Sinne einer präventiv wirksamen Zusammensetzung 5:1 betragen [20, 23, 27, 37, 56, 59].

Die – der heutigen Ernährungsweise entsprechend – zu hohe Zufuhr von Linolsäure (durch Getreidekeimöle, Sonnenblumenöl, Pflanzen- und Diätmargarine etc.) und die suboptimale Enzymaktivität, insbesondere der delta-6-Desaturase aufgrund von häufig vorkommenden Mikronährstoffmängeln, hormonellen Einflüssen, Interaktionen mit Fettsäuren etc., sind Ursache dafür, dass die DHA-Synthese aus alpha-Linolensäure beim Menschen nur sehr langsam und in einem geringen Ausmaß verläuft, weshalb DHA aus heutiger Sicht als essentielle (lebensnotwendige) Verbindung angesehen wird [19, 22, 23, 27, 37, 43, 53]. Demzufolge ist der Konsum von DHA-reichen Kaltwasserfischen, wie Hering, Lachs, Forelle und Makrele, (2 Fischmahlzeiten/Woche, entsprechend 30-40 g Fisch/Tag [20, 37, 56]) beziehungsweise die direkte Gabe von DHA durch Fischölkapseln von wesentlicher Bedeutung. Nur eine DHA-reiche Ernährung gewährleistet optimale Konzentrationen dieser hochungesättigten Fettsäure im menschlichen Körper [22, 27, 30, 37].

Die exogene Zufuhr von DHA spielt besonders während der Schwangerschaft und Stillzeit eine entscheidende Rolle, da weder das Ungeborene noch das Kleinkind aufgrund eingeschränkter enzymatischer Aktivitäten in der Lage ist, ausreichende Mengen der essentiellen Omega-3-Fettsäure DHA selbst zu synthetisieren. DHA fördert die Entwicklung des Gehirns, des zentralen Nervensystems und des Sehvermögens des Fetus noch während der Schwangerschaft, aber auch im Verlauf der Stillzeit und der weiteren kindlichen Entwicklung [1, 3, 8, 18, 27, 29, 37, 46, 56, 63]. Eine Untersuchung aus Norwegen kam zu dem Ergebnis, dass 4-jährige Kinder von Müttern, die während der Schwangerschaft und während der ersten drei Monate der Stillzeit mit Lebertran supplementiert wurden (2 g EPA + DHA/Tag), bei einem IQ-Test deutlich besser abschnitten als solche 4-Jährige, deren Mütter keine Supplementation mit Lebertran erhielten [28]. Eine Unterversorgung mit DHA im vorgeburtlichen und frühkindlichen Wachstum kann demnach die körperliche und geistige Entwicklung des Kindes beeinträchtigen und zu einer geringeren Intelligenz – vermindertes Lern-, Erinnerungs-, Denk- und Konzentrationsvermögen – und schlechteren Sehfähigkeit beziehungsweise -schärfe führen [3, 8, 18, 22, 27, 29, 63].

Resorption

DHA kann in der Nahrung sowohl in freier Form als auch gebunden in Triglyceriden (TG, dreifache Ester des dreiwertigen Alkohols Glycerin mit drei Fettsäuren) und Phospholipiden (PL, phosphorhaltige, amphiphile Lipide als wesentliche Bestandteile von Zellmembranen) vorliegen, die im Gastrointestinaltrakt (Magen-Darm-Trakt) einem mechanischen und enzymatischen Abbau unterliegen. Durch die mechanische Dispersion – Kauvorgang, Magen- und Darmperistaltik – und unter Einwirkung der Galle werden die Nahrungslipide emulgiert und somit in kleine, für Lipasen (Enzyme, die von Lipiden freie Fettsäuren (FFS) abspalten → Lipolyse) angreifbare Öltröpfchen (0,1-0,2 µm) zerlegt. Prägastrische und gastrische (Magen) Lipasen leiten die Spaltung der Triglyceride und Phospholipide (10-30 % der Nahrungslipide) ein. Die hauptsächliche Lipolyse (70-90 % der Fette) erfolgt jedoch im Duodenum (Zwölffingerdarm) und Jejunum (Leerdarm) unter Einwirkung von Esterasen aus dem Pankreas (Bauchspeicheldrüse), wie der Pankreaslipase, Carboxylester-Lipase und Phospholipase, deren Sekretion (Absonderung) durch Cholecystokinin (CCK, Peptidhormon des Magen-Darm-Traktes) stimuliert wird [3, 23, 27, 37, 43, 45]. Die aus der TG- und PL-Spaltung hervorgehenden Monoglyceride (MG, mit einer Fettsäure, wie DHA, veresteres Glycerin), Lyso-Phospholipide (mit einer Phosphorsäure veresteres Glycerin) und freien Fettsäuren, darunter DHA, vereinen sich im Dünndarmlumen gemeinsam mit anderen hydrolysierten Lipiden, wie Cholesterol, und Gallensäuren zu gemischten Micellen (kugelförmige Gebilde mit 3-10 nm Durchmesser, in denen die Lipidmoleküle so angeordnet sind, dass die wasserlöslichen Molekülanteile nach außen und die wasserunlöslichen Molekülanteile nach innen gekehrt sind) – Micellarphase zur Solubilisierung (Erhöhung der Löslichkeit) der Lipide –, die die Aufnahme lipophiler (fettlöslicher) Substanzen in die Enterozyten (Zellen des Dünndarmepithels) des Duodenums und Jejunums ermöglichen [2, 3, 23, 27, 37, 43]. Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes, die mit einer erhöhten Säureproduktion einhergehen, wie das Zollinger-Ellison-Syndrom (vermehrte Synthese des Hormons Gastrin durch Tumoren in der Bauchspeicheldrüse oder im oberen Dünndarm), können zu einer gestörten Resorption von Lipidmolekülen und somit zu einer Steatorrhoe (pathologisch erhöhter Fettgehalt im Stuhl) führen, da die Tendenz zur Micellenbildung mit Abnahme des pH-Wertes im Darmlumen sinkt [37].

Die Fettabsorption beträgt unter physiologischen Bedingungen zwischen 85-95 % und kann durch zwei Mechanismen erfolgen. Einerseits können MG, Lyso-PL, Cholesterol und freie Fettsäuren, wie DHA, aufgrund ihres lipophilen Charakters mittels passiver Diffusion durch die Phospholipid-Doppelmembran der Enterozyten gelangen, andererseits durch Beteiligung von Membranproteinen, wie FABP_pm (Fettsäure-bindendes Protein der Plasmamembran) und FAT (Fettsäure-Translocase), welche neben dem Dünndarm auch in anderen Geweben, wie Leber, Niere, Fettgewebe – Adipozyten (Fettzellen), Herz und Plazenta, vorhanden sind, um die Lipidaufnahme in die Zellen zu ermöglichen. Eine fettreiche Kost stimuliert die intrazelluläre (innerhalb der Zelle) Expression von FAT [27].

In den Enterozyten wird DHA, die als freie Fettsäure beziehungsweise in Form von Monoglyceriden inkorporiert (aufgenommen) und unter Einfluss intrazellulärer Lipasen freigesetzt wurde, an FABP_c (Fettsäure-bindendes Protein im Zytosol) gebunden, das eine höhere Affinität zu ungesättigten als zu gesättigten langkettigen Fettsäuren aufweist und insbesondere im Bürstensaum des Jejunums exprimiert (gebildet) wird. Die anschließende Aktivierung von proteingebundener DHA durch die Adenosintriphosphat (ATP)-abhängige Acyl-Coenzym A (CoA)-Synthetase (→ DHA-CoA) und Übertragung von DHA-CoA auf ACBP (Acyl-CoA-bindendes Protein), das als intrazellulärer Pool und Transporteur von aktivierten langkettigen Fettsäuren (Acyl-CoA) dient, ermöglicht die Resynthese von Triglyceriden und Phospholipiden im glatten endoplasmatischen Retikulum (reich verzweigtes Kanalsystem flächiger Hohlräume, das von Membranen umschlossen ist) und somit – durch Entfernung der Lipidmoleküle aus dem Diffusionsgleichgewicht – die Aufnahme weiterer lipophiler (fettlöslicher) Substanzen in die Enterozyten [3, 23, 27, 37]. Es folgt die Inkorporation der DHA-enthaltenden TG beziehungsweise PL in Chylomikronen (CM, Lipoproteine), die sich aus Lipiden – Triglyceride, Phospholipide, Cholesterin und -ester – und Apolipoproteinen (Proteinanteil von Lipoproteinen, Funktion als strukturelles Gerüst und/oder Erkennungs- und Andockmolekül, beispielsweise für Membranrezeptoren), wie Apo B48, AI und AIV, zusammensetzen und für den Transport der im Darm aufgenommenen Nahrungsfette zu peripheren Geweben und zur Leber zuständig sind [2, 3, 27, 37]. Anstelle in Chylomikronen können die DHA-enthaltenden TG beziehungsweise PL auch in VLDL (very low density lipoproteins; fetthaltige Lipoproteine sehr geringer Dichte) eingelagert zu den Geweben transportiert werden. Der Abtransport absorbierter Nahrungslipide durch VLDL erfolgt insbesondere im Hungerzustand [3].

Die Reveresterung der Lipide in den Enterozyten und deren Einbau in Chylomikronen kann bei bestimmten Erkrankungen, wie bei Morbus Addison (Nebennierenrindeninsuffizienz) und Zöliakie (gluteninduzierte Enteropathie; chronische Erkrankung der Dünndarmschleimhaut aufgrund einer Glutenunverträglichkeit) gestört sein, was eine verminderte Fettresorption und schließlich eine Steatorrhoe (pathologisch erhöhter Fettgehalt im Stuhl) zur Folge haben kann. Die intestinale Fettaufnahme kann ebenso bei einer mangelhaften Gallensäure- und Pankreassaftsekretion, zum Beispiel bei Mukoviszidose (angeborene Stoffwechselerkrankung, die durch die Fehlfunktion von Chloridkanälen mit Funktionsstörungen exokriner Drüsen einhergeht), und bei einer überhöhten Zufuhr von Ballaststoffen (unverdauliche Nahrungsbestandteile, die unter anderem mit Fetten unlösliche Komplexe bilden) beeinträchtigt sein [3, 36, 37, 44].

Transport und Verteilung

Die lipidreichen Chylomikronen (zu 80-90 % aus Triglyceriden bestehend) werden durch Exocytose (Stofftransport aus der Zelle) in die Zwischenräume der Enterozyten sezerniert (abgesondert) und über die Lymphe abtransportiert. Über den Truncus intestinalis (unpaarer Lymphsammelstamm der Bauchhöhle) und Ductus thoracicus (Lymphsammelstamm der Brusthöhle) gelangen die Chylomikronen in die Vena subclavia (Schlüsselbeinvene) beziehungsweise Vena jugularis (Halsader), die zur Vena brachiocephalica (linke Seite) zusammenfließen – Angulus venosus (Venenwinkel). Die Venae brachiocephalicae beider Seiten vereinen sich zur unpaaren Vena cava superior (obere Hohlvene), die in den rechten Herzvorhof mündet. Durch die Pumpkraft des Herzens werden die Chylomikronen in den peripheren Blutkreislauf eingebracht, wo sie eine Halbwertszeit (Zeit, in der sich ein exponentiell mit der Zeit abnehmender Wert halbiert hat) von etwa 30 Minuten aufweisen [3, 23, 27, 37, 51, 59].

Während des Transports zur Leber wird ein Großteil der Triglyceride aus den Chylomikronen unter Einwirkung der Lipoproteinlipase (LPL), die sich auf der Oberfläche von Endothelzellen der Blutkapillaren befindet, in Glycerin und freie Fettsäuren, darunter DHA, gespalten, die von peripheren Geweben, wie Muskulatur und Fettgewebe, teils über passive Diffusion, teils carriervermittelt – FABP_pm; FAT –, aufgenommen werden [2, 3, 23, 27, 37]. Durch diesen Vorgang werden die Chylomikronen zu Chylomikronen-Remnants (CM-R, fettarme Chylomikronen-Restpartikel) abgebaut, die, vermittelt durch Apolipoprotein E (ApoE), an spezifische Rezeptoren der Leber binden. Die Aufnahme der CM-R in die Leber erfolgt mittels rezeptorvermittelter Endozytose (Einstülpungsvorgang der Zellmembran → Abschnürung CM-R-haltiger Vesikel (Endosomen, Zellorganellen) ins Zellinnere). Die CM-R-reichen Endosomen fusionieren im Zytosol der Leberzellen mit Lysosomen (Zellorganellen mit hydrolysierenden Enzymen), wodurch von den Lipiden in den CM-R freie Fettsäuren, darunter DHA, abgespalten werden. Nach Bindung der freigesetzten DHA an FABP_c, deren Aktivierung durch die ATP-abhängige Acyl-CoA-Synthetase und Übertragung von DHA-CoA auf ACBP kommt es zur Reveresterung von Triglyceriden und Phospholipiden. Die resynthetisierten Lipide können in der Leber weiter metabolisiert (verstoffwechselt) und/oder in VLDL (very low density lipoproteins; fetthaltige Lipoproteine sehr geringer Dichte) eingelagert werden, um durch diese über den Blutkreislauf zu extrahepatischen ("außerhalb der Leber") Geweben zu gelangen [23, 27, 37]. Indem im Blut zirkulierendes VLDL an periphere Zellen bindet, werden die Triglyceride durch Einwirkung der LPL gespalten und die dabei freiwerdenden Fettsäuren, darunter DHA, durch passive Diffusion beziehungsweise transmembrane Transportproteine, wie FABP_pm und FAT, internalisiert. Daraus resultiert der Katabolismus von VLDL zu IDL (intermediate density lipoproteins). IDL-Partikel können entweder von der Leber rezeptorvermittelt aufgenommen und dort abgebaut oder im Blutplasma durch eine Triglyceridlipase zum cholesterinreichen LDL (low density lipoproteins; cholesterinreiche Lipoproteine geringer Dichte) metabolisiert werden, welches periphere Gewebe mit Cholesterin versorgt [2, 23, 27, 37].

In den Zellen der Gewebe und Organe wird DHA zum Großteil in die Phospholipide, wie Phosphatidylethanolamin, -cholin und -serin, der Plasmamembranen sowie der Membranen von Zellorganellen, wie Mitochondrien ("Energiekraftwerke" der Zellen) und Lysosomen (Zellorganellen mit saurem pH-Wert und Verdauungsenzymen), eingebaut. Besonders reich an DHA sind die Phospholipide der Synaptosome (Nervenendigungen, die Vesikel und zahlreiche Mitochondrien enthalten) der grauen Substanz (Gebiete des Zentralnervensystems, die vorwiegend aus Nervenzellkörpern bestehen) des Gehirns (→ Cortex (Rinde) des Groß- und Kleinhirns), wodurch DHA eine wesentliche Bedeutung für die normale Entwicklung und Funktion des zentralen Nervensystems, vor allem für die Nervenreizleitung (→ Lern-, Erinnerungs-, Denk- und Konzentrationsfähigkeit), zukommt [8, 29, 34, 37, 63]. Das menschliche Gehirn besteht zu 60 % aus Fettsäuren, wobei DHA den größten Anteil ausmacht [1, 15, 50, 61, 63, 68].
Zahlreiche Untersuchungen konnten zeigen, dass das Fettsäuremuster der Phospholipide in den Zellmembranen stark von der Fettsäurezusammensetzung der Nahrung abhängt. So bewirkt eine hohe DHA-Zufuhr eine Erhöhung des Anteils an DHA in den Phospholipiden der Plasmamembranen durch Verdrängung der Arachidonsäure und damit eine Erhöhung der Membranfluidität, was wiederum Auswirkungen auf Aktivitäten membranständiger Proteine (Rezeptoren, Enzyme, Transportproteine, Ionenkanäle), Verfügbarkeit von Neurotransmittern (Botenstoffe, die Informationen von einer Nervenzelle zur anderen über deren Kontaktstellen (Synapsen) weitergeben), Permeabilität (Durchlässigkeit) sowie interzelluläre Interaktionen hat [3, 16, 23, 24, 27, 59, 62].

Ein hoher Gehalt an DHA kann auch in den Zellmembranen der Photorezeptoren (spezialisierte, lichtempfindliche Sinneszellen) der Retina (Netzhaut) festgestellt werden, in denen DHA für die normale Entwicklung und Funktion, vor allem für die Regeneration von Rhodopsin (Verbindung aus dem Protein Opsin und dem Vitamin A-Aldehyd Retinal, die für die Sehfähigkeit und die Empfindlichkeit des Auges entscheidend ist), notwendig ist. Weitere Gewebe, in denen DHA enthalten ist, sind unter anderem Gonaden (Keimdrüsen), Spermien, Haut, Blut, Zellen des Immunsystems sowie Skelett- und Herzmuskulatur [3, 27, 29, 35, 37, 56, 58, 63].

Schwangere sind in der Lage, durch einen komplexen Mechanismus DHA im Körper zu speichern und bei Bedarf auf diese Reserve zurückzugreifen [8, 18, 29, 46, 63]. Bereits in der 26.-40. Schwangerschaftswoche (SSW), in der die Entwicklung des zentralen Nervensystems stark voranschreitet – Cerebralisierungsphase, die sich bis in die ersten Monate nach der Geburt erstreckt –, wird DHA in das Gehirngewebe des Ungeborenen eingebaut, wobei der DHA-Status der Mutter entscheidend für das Maß der Anreicherung ist [1, 27, 37, 46, 64]. Während des letzten Trimesters (28.-40. SSW) steigt der DHA-Gehalt im Cortex (Rinde) des Groß- und Kleinhirns des Feten auf das Dreifache an. In der letzten Schwangerschaftshälfte wird DHA auch vermehrt in das Gewebe der Retina eingelagert – die Zeit, in der die hauptsächliche Entwicklung des Auges stattfindet [1, 15, 50, 61, 63, 64, 68].
Frühgeborene Kinder, die noch vor der 32. SSW zur Welt kommen, weisen eine deutlich geringere DHA-Konzentration im Gehirn auf und schneiden im späteren Leben bei einem IQ-Test um durchschnittlich 15 Punkte schlechter ab als normalentwickelte Kinder. Demnach ist es bei Frühgeborenen besonders wichtig, mit einer DHA-reichen Kost den anfänglichen DHA-Mangel auszugleichen [1, 15, 50, 61, 63, 64, 68].

Laut mehrerer Untersuchungen besteht eine positive Korrelation zwischen der mütterlichen DHA-Zufuhr und dem DHA-Gehalt der Muttermilch. DHA stellt die dominierende Omega-3-Fettsäure in der Frauenmilch dar [1, 15, 22, 37, 46, 50, 61, 63, 68]. Im Gegensatz dazu enthalten Säuglingsformelnahrungen, in denen alpha-Linolensäure die dominierende Omega-3-Fettsäure ist, nur geringe Mengen beziehungsweise keine DHA. Beim Vergleich der DHA-Konzentration von gestillten Säuglingen und mit Säuglingsformula ernährten Kleinkindern konnten bei ersteren signifikant höhere Werte beobachtet werden [3, 37]. Ob eine Anreicherung von Säuglingsformelnahrungen mit DHA die Sehschärfe und neuronale Entwicklung frühgeborener und normalentwickelter Kindern fördert beziehungsweise Mangelsymptome vorbeugt, bleibt aufgrund der kontroversen Studienlage ungeklärt [39].

Abbau

Der Katabolismus (Abbau) von Fettsäuren findet in allen Körperzellen, vor allem in Leber- und Muskelzellen, statt und ist in den Mitochondrien ("Energiekraftwerke" der Zellen) lokalisiert. Ausgenommen sind Erythrozyten (rote Blutkörperchen), die keine Mitochondrien besitzen, sowie Nervenzellen, denen die fettsäureabbauenden Enzyme fehlen. Der Reaktionsablauf des Fettsäurekatabolismus wird auch als ß-Oxidation bezeichnet, da es zur Oxidation am ß-C-Atom der Fettsäuren kommt. In der ß-Oxidation werden die zuvor aktivierten Fettsäuren (Acyl-CoA) in einem Zyklus, der wiederholt durchlaufen wird, oxidativ zu mehreren Acetyl-CoA (aus 2 C-Atomen bestehende, aktivierte Essigsäure) abgebaut. Dabei wird Acyl-CoA pro "Durchlauf" um 2 C-Atome – entsprechend einem Acetyl-CoA – gekürzt [37, 38].

Im Gegensatz zu gesättigten Fettsäuren, deren Katabolismus entsprechend der ß-Oxidationsspirale erfolgt, unterliegen ungesättigte Fettsäuren, wie DHA, während ihres Abbaus – je nach Anzahl der Doppelbindungen – mehreren Umwandlungsreaktionen, da diese in der Natur cis-konfiguriert (beide Substituenten befinden sich auf der gleichen Seite der Referenzebene) sind, für die ß-Oxidation jedoch in trans-Konfiguration (beide Substituenten befinden sich auf entgegengesetzten Seiten der Referenzebene) vorliegen müssen [23, 38].

Um für die ß-Oxidation bereitgestellt werden zu können, muss die in Triglyceriden beziehungsweise Phospholipiden gebundene DHA zunächst durch hormonsensitive Lipasen freigesetzt werden. In Hunger- und Stresssituation findet dieser Vorgang (→ Lipolyse) aufgrund einer vermehrten Ausschüttung lipolytischer Hormone, wie Adrenalin, verstärkt statt. Die im Zuge der Lipolyse freiwerdende DHA gelangt über die Blutbahn – gebunden an Albumin (globuläres Protein) – zu energieverbrauchenden Geweben, wie Leber und Muskulatur [23, 27, 37, 38, 43]. Im Zytosol der Zellen wird DHA mittels der ATP-abhängigen Acyl-CoA-Synthetase aktiviert (→ DHA-CoA) und mit Hilfe von Carnitin (3-Hydroxy-4-trimethylaminobuttersäure, quartäre Ammonium (NH₄⁺)-Verbindung), einem Rezeptormolekül für aktivierte langkettige Fettsäuren, durch die innere Mitochondrienmembran in die Mitochondrienmatrix transportiert [23, 27, 38].

In der Mitochondrienmatrix wird DHA-CoA in die ß-Oxidation eingeschleust, deren Zyklus – wie folgt – einmal durchlaufen wird [23, 38]:

•  Acyl-CoA → alpha-beta-trans-Enoyl-CoA (ungesättigte Verbindung) → L-beta-Hydroxyacyl-CoA → beta-Ketoacyl-CoA → Acyl-CoA (C_n-2)

Das Resultat ist eine um 2 C-Atome verkürzte DHA, die vor Eintritt in den nächsten Reaktionskreislauf an ihrer cis-Doppelbindung enzymatisch trans-konfiguriert werden muss. Da sich die erste Doppelbindung von DHA – vom COOH-Ende der Fettsäurekette aus gesehen – auf einem geradzahligen C-Atom befindet (→ alpha-beta-cis-Enoyl-CoA), kommt es unter dem Einfluss einer Hydratase (Enzym, das H₂O in ein Molekül einlagert) zur Umwandlung von alpha-beta-cis-Enoyl-CoA zu D-beta-Hydroxyacyl-CoA und anschließend unter Einwirkung einer Epimerase (Enzym, das die asymmetrische Anordnung eines C-Atoms in einem Molekül verändert) zur Isomerisierung zu L-beta-Hydroxyacyl-CoA, das ein Zwischenprodukt der ß-Oxidation darstellt [23, 38]. Nach erneutem einmaligen Durchlauf der ß-Oxidation und Verkürzung der Fettsäurekette um einen weiteren C₂-Körper erfolgt die trans-Konfiguration der nächsten cis-Doppelbindung der DHA, die – vom COOH-Ende der Fettsäurekette aus gesehen – auf einem ungeradzahligen C-Atom lokalisiert ist (→ beta-gamma-cis-Enoyl-CoA). Hierfür wird beta-gamma-cis-Enoyl-CoA unter Einwirkung einer Isomerase zu alpha-beta-trans-Enoyl-CoA isomerisiert, das als Zwischenprodukt der ß-Oxidation direkt in deren Reaktionskreislauf eingeschleust wird [23, 38].
Bis zum vollständigen Abbau der aktivierten DHA zu Acetyl-CoA sind 4 weitere Umwandlungsreaktionen (2 Isomerase-Reaktionen, 2 Hydratase-Epimerase-Reaktionen) und 8 weitere ß-Oxidationszyklen notwendig, sodass insgesamt die ß-Oxidation 10-mal durchlaufen wird, 6 Umwandlungsreaktionen (3 Isomerase-, 3 Hydratase-Epimerase-Reaktionen) – entsprechend 6 vorhandener cis-Doppelbindungen – stattfinden und 11 Acetyl-CoA sowie reduzierte Coenzyme (10 NADH₂ und 4 FADH₂) gebildet werden [23, 38].
Die aus dem DHA-Katabolismus hervorgehenden Acetyl-CoA werden in den Citratzyklus eingebracht, in dem es zum oxidativen Abbau organischer Stoffe zum Zweck der Gewinnung reduzierter Coenzyme, wie NADH₂ und FADH₂, kommt, die gemeinsam mit den reduzierten Coenzymen aus der ß-Oxidation in der Atmungskette zur Synthese von ATP (Adenosintriphosphat, universelle Form unmittelbar verfügbarer Energie) genutzt werden [23, 27, 37, 38].

Obwohl bei ungesättigten Fettsäuren während der ß-Oxidation Umwandlungsreaktionen (cis → trans) notwendig sind, konnte durch Ganzkörperanalysen an fettrei ernährten Ratten festgestellt werden, dass markierte ungesättigte Fettsäuren einen ähnlich schnellen Abbau wie gesättigte Fettsäuren aufweisen [23].

Ausscheidung

Unter physiologischen Bedingungen sollte die Fettausscheidung mit dem Stuhl bei einer Fettzufuhr von 100 g/Tag aufgrund der hohen Absorptionsrate (85-95 %) nicht mehr als 7 % betragen [23]. Ein Malassimilationssyndrom (beeinträchtigte Nährstoffausnutzung aufgrund einer verminderten Aufspaltung und/oder Absorption), beispielsweise durch eine mangelhafte Gallensäure- und Pankreassaftsekretion bei Mukoviszidose (angeborene Stoffwechselerkrankung, die durch die Fehlfunktion von Chloridkanälen mit Funktionsstörungen exokriner Drüsen einhergeht) beziehungsweise durch Erkrankungen des Dünndarms, wie Zöliakie (chronische Erkrankung der Dünndarmschleimhaut aufgrund einer Glutenunverträglichkeit), kann zur Reduktion der intestinalen Fettaufnahme und somit zu einer Steatorrhoe (pathologisch erhöhter Fettgehalt (> 7 %) im Stuhl) führen [23, 36, 44].

Literatur

1. Adolescent Medicine. Children´s Hospital Medical Center, Cincinnati, OH 45229, USA. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 174 (4): 1335-1338, 1996 April
2. Biesalski HK, Köhrle J, Schümann K: Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe. Georg Thieme Verlag; Stuttgart/New York 2002
3. Biesalski HK, Fürst P, Kasper H et al.: Ernährungsmedizin. Nach dem Curriculum Ernährungsmedizin der Bundesärztekammer. 3. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2004
4. Bolton-Smith C, Woodward M, Tavendale R: Evidence for age-related differences in the fatty acid composition of human adipose tissue, independent of diet. Eur J Clin Nutr. 1997 Sep;51(9):619-24.
5. Brenner RR, Bernasconi AM, Gonzalez MS, Rimoldi OJ: Dietary cholesterol modulates delta6 and delta9 desaturase mRNAs and enzymatic activity in rats fed a low-eFA diet. Lipids. 2002 Apr;37(4):375-83
6. Brenner RR: Hormonal modulation of delta6 and delta5 desaturases: case of diabetes. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2003 Feb;68(2):151-62. Review.
7. Brenner RR, Rimoldi OJ, Lombardo YB, Gonzalez MS, Bernasconi AM, Chicco A, Basabe JC: Desaturase activities in rat model of insulin resistance induced by a sucrose-rich diet.Lipids. 2003 Jul;38(7):733-42.
8. Broadhurst CL, Cunnane SC, Crawford MA: Rift Valley lake fish and shellfish provided brain-specific nutrition for early Homo. Br J Nutr. 1998 Jan;79(1):3-21.
9. Burdge GC, Wootton SA: Conversion of alpha-linolenic acid to eicosapentaenoic, docosapentaenoic and docosahexaenoic acids in young women. Br J Nutr. 2002 Oct;88(4):411-20.
10. Burdge GC, Jones AE, Wootton SA: Eicosapentaenoic and docosapentaenoic acids are the principal products of alpha-linolenic acid metabolism in young men. Br J Nutr. 2002 Oct;88(4):355-64.
11. Burdge G: Alpha-linolenic acid metabolism in men and women: nutritional and biological implications. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2004 Mar;7(2):137-44.
12. Burton JL: Dietary fatty acids and inflammatory skin disease. Lancet. 1989 Jan 7;1(8628):27-31.
13. Calder PC: Dietary modification of inflammation with lipids. Proc Nutr Soc. 2002 Aug;61(3):345-58.
14. Calder PC: Polyunsaturated fatty acids and inflammation. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2006 Sep;75(3):197-202
15. Cartwright IJ, Pockley AG, Galloway JH et al.: The effects of dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids on erythrocyte membrane phospholipids, erythrocyte deformability and blood viscosity in healthy volunteers. Atherosclerosis. 1985 Jun;55(3):267-81.
16. Chalon S, Vancassel S, Zimmer L et al.: Polyunsaturated fatty acids and cerebral function: focus on monoaminergic neurotransmission. Lipids. 2001 Sep;36(9):937-44.
17. Charnock JS: Gamma-linolenic acid provides additional protection against ventricular fibrillation in aged rats fed linoleic acid rich diets. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2000 Feb;62(2):129-34.
18. Crawford MA. Costeloe K, Ghebremeskel K, Phylactos A: The inadequacy of the essential fatty acid content of present preterm feeds. Eur J Pediatr. 1998 Jan;157 Suppl 1:S23-7.
19. Cunnane SC: Problems with essential fatty acids: time for a new paradigm? Prog Lipid Res. 2003 Nov;42(6):544-68
20. Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung, Schweizerische Vereinigung für Ernährung: Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. 5. Auflage. In: DGE/ÖGE/SGE/SVE. Umschau- Braus-Verlag, Frankfurt/Main (2013)
21. Das UN: Auto-immunity and prostaglandins. Int J Tissue React. 1981 Jun;3(2):89-94
22. Dietl H, Ohlenschläger G: Handbuch der Orthomolekularen Medizin. Karl F. Haug Verlag, Stuttgart 2003
23. Elmadfa I, Leitzmann C: Ernährung des Menschen. 4. Auflage. Verlag Eugen Ulmer, Stuttgart 2004
24. Giltay EJ, Gooren LJ, Toorians AW et al.: Docosahexaenoic acid concentrations are higher in women than in men because of estrogenic effects.Am J Clin Nutr. 2004 Nov;80(5):1167-74.
25. Hahn A: Nahrungsergänzungsmittel. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001
26. Hahn A, Ströhle A, Wolters M: Ernährung. Physiologische Grundlagen, Prävention, Therapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2006
27. Helland IB, Smith L, Saarem K et al.: Maternal supplementation with very-long-chain n-3 fatty acids during pregnancy and lactation augments children's IQ at 4 years of age. Pediatrics. 2003 Jan;111(1):e39-44.
28. Hornstra G, Al MD, van Houwelingen AC, Foreman-van Drongelen MM: Essential fatty acids in pregnancy and early human development. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995 Jul;61(1):57-62.
29. Hornych A, Oravec S, Girault F, Forette B, Horrobin DF: The effect of gamma-linolenic acid on plasma and membrane lipids and renal prostaglandin synthesis in older subjects. Bratisl Lek Listy. 2002;103(3):101-7.
30. Horrobin DF: The importance of gamma-linolenic acid and prostaglandin E1 in human nutrition and medicine. J Holistic Med 1981;3:118-39
31. Horrobin DF, Manku M: How do polyunsaturated fatty acids lower plasma cholesterol levels? Lipids. 1983 Aug; 18(8):558-62.
32. Horrobin DF: Ideas in biomedical science: reasons for the foundation of Medical Hypotheses. Med Hypotheses. 2004; 62(1):3-4. No abstract available
33. Innis SM: Perinatal biochemistry and physiology of long-chain polyunsaturated fatty acids. J Pediatr. 2003 Oct;143(4 Suppl):S1-8.
34. Jeffrey BG, Weisingerb HS, Neuringer M, Mitcheli DC: The role of docosahexaenoic acid in retinal function. Lipids. 2001 Sep;36(9):859-71.
35. Jeppesen PB, Hoy CE, Mortensen PB: Deficiencies of essential fatty acids, vitamin A and E and changes in plasma lipoproteins in patients with reduced fat absorption or intestinal failure. Eur J Clin Nutr. 2000 Aug;54(8):632-42.
36. Kasper H: Ernährungsmedizin und Diätetik. Urban und Schwarzenberg, München 1996
37. Königshoff M, Brandenburger T: Kurzlehrbuch Biochemie. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2004
38. Koo WW: Efficacy and safety of docosahexaenoic acid and arachidonic acid addition to infant formulas: can one buy better vision and intelligence? J Am Coll Nutr. 2003 Apr;22(2):101-7.
39. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel J:  Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation. 2002 Nov 19;106(21):2747-57.
40. Leaf A, Kang JX, Xiao YF, Billman GE: N-3 fatty acids in the prevention of cardiac arrhythmias. Lipids 34 (Suppl): (1999):187-189
41. Lee JH, Ikeda I, Sugano M: Dietary cholesterol influences on various lipid indices and eicosanoid production in rats fed dietary fat desirable for the protection of ischemic heart disease. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1991 Aug; 37(4):389-99.
42. Leitzmann C, Müller C. Michel P et al.: Ernährung in Prävention und Therapie. Hippokrates Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart GmbH & Co. KG (2005)
43. Lepage G, Levy E, Ronco N et al.: Direct transesterification of plasma fatty acids for the diagnosis of essential fatty acid deficiency in cystic fibrosis. J Lipid Res. 1989 Oct;30(10):1483-90.
44. Lichtenstein AH, Jones PJ: Lipids: absorption and transport. In: Bowman BA, Russel RM, eds. Present Knowledge in Nutrition. 8th ed. ILSI Press; Washington DC, 93-103 (2001)
45. Makrides M, Gibson RA: Long-chain polyunsaturated fatty acid requirements during pregnancy and lactation. Am J Clin Nutr. 2000 Jan;71(1 Suppl):307S-11S.
46. Mandon EC, de Gomez Dumm IN, Brenner RR: Effect of epinephrine on the oxidative desaturation of fatty acids in the rat adrenal gland. Lipids. 1986 Jun;21(6):401-4.
47. Mandon EC, de Gomez Dumm IN, de Alaniz MJ, Marra CA, Brenner RR: ACTH depresses delta 6 and delta 5 desaturation activity in rat adrenal gland and liver. J Lipid Res. 1987 Dec;28(12):1377-83.
48. Manku MS: PLEFA welcomes our new Associate Editors. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2005 Nov;73(5):323-5. No abstract available.
49. Meydani SN: Effect of (n-3) polyunsaturated fatty acids on cytokine production and their biologic function. Nutrition. 1996 Jan;12(1 Suppl):S8-14.
50. Moll KJ, Moll M: Anatomie: Kurzlehrbuch zum Gegenstandskatalog 1. 18. Ausgabe. Elsevier, Urban & Fischer Verlag, München 2006
51. Mozaffarian D, Micha R, Wallace S: Effects on coronary heart disease of increasing polyunsaturated fat in place of saturated fat: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS Med; 7(3):e1000252 (2010). http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.1000252
52. Muskiet FA, Fokkema MR, Schaafsma A et al.: Is docosahexaenoic acid (DHA) essential? Lessons from DHA status regulation, our ancient diet, epidemiology and randomized controlled trials. J. Nutr. January 1, 2004 vol. 134 no. 1 183-186
53. Nakamura MT, Nara TY: Structure, function, and dietary regulation of delta6, delta5, and delta9 desaturases. Annu Rev Nutr. 2004;24:345-76.
54. Narce M, Poisson JP: Age-related depletion of linoleic acid desaturation in liver microsomes from young spontaneously hypertensive rats. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995 Jul;53(1):59-63.
55. Niestroj I: Praxis der Orthomolekularen Medizin. Hippokrates Verlag GmbH, Stuttgart 2000  
56. Pawlosky RJ, Salem NJ: Perspectives on alcohol consumption: liver polyunsaturated fatty acids and essential fatty acid metabolism. Alcohol. 2004 Aug;34(1):27-33.
    
57. SanGiovanni JP, Chew EY: The role of omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acids in health and disease of the retina. Prog Retin Eye Res. 2005 Jan;24(1):87-138.
58. Schmidt E, Schmidt N: Leitfaden Mikronährstoffe. Orthomolekulare Prävention und Therapie. 1. Auflage. Urban & Fischer Verlag, München 2004
59. Serhan CN, Yacoubian S, Yang R: Anti-inflammatory and proresolving lipid mediators. Annu Rev Pathol. 2008;3:279-312. doi: 10.1146/annurev.pathmechdis.3.121806.151409.
60. Singer P: Was sind, wie wirken Omega-3-Fettsäuren? Umschau Zeitschriftenverlag. Frankfurt, Eschborn (1994)
61. Stillwell W, Wassall SR: Docosahexaenoic acid: membrane properties of a unique fatty acid. Chem Phys Lipids. 2003 Nov;126(1):1-27.
62. British Nutrition Foundation: Unsaturated fatty acids, nutritional and physiological significance, the report of the British Nutrition Foundation's task force /​ The British Nutrition Foundation. London, New York 1992. Published by Chapman &​ Hall for the British Nutrition Foundation
    
63. Uauy R, Hoffman DR, Peirano P et al.: Essential fatty acids in visual and brain development. Lipids. 2001 Sep;36(9):885-95.
64. U.S. Department of Agriculture, Agricultural Research Service: USDA Nutrient Database for Standard Reference, Release 21. 2008. Available at: http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/search/
65. van Vliet T, Katan MB: Lower ratio of n-3 to n-6 fatty acids in cultured than in wild fish. Am J Clin Nutr. 1990 Jan;51(1):1-2.
66. Venkatesan S, Rideout JM, Simpson KJ: Microsomal delta 9, delta 6 and delta 5 desaturase activities and liver membrane fatty acid profiles in alcohol-fed rats. Biomed Chromatogr. 1990 Nov;4(6):234-8.
67. Williams MA, Zingheim RW, King IB, Zebelman AM: Omega-3 fatty acids in maternal erythrocytes and risk of preeclampsia. Epidemiology. 1995 May;6(3):232-7.