Kupfer
Definition, Synthese, Resorption, Transport und Verteilung

Kupfer gehört zu den essentiellen (lebensnotwendigen) Spurenelementen und ist ein weiches, duktiles Übergangsmetall – Schwermetall/Halbmetall. Es steht in der 11. Gruppe des Periodensystems, hat das Symbol Cu, die Ordnungszahl 29 und eine Atommasse von 63,546.
Kupfer kommt in den Oxidationsstufen Cu+, Cu2+ und Cu3+ vor, wobei es in der Natur hauptsächlich als Cu+ und Cu2+ zu finden ist. In biologischen Systemen überwiegt die 2-wertige Oxidationsstufe – Cu2+ [6, 11, 13, 19].

Der lateinische Name "cuprum" ist abgeleitet von aes cyprium " Erz von der Insel Zypern", wo im Altertum Kupfer gewonnen wurde. Im Boden liegt das Spurenelement größtenteils in Form von Sulfid, Arsenat, Chlorid und Carbonat vor [6, 13].

Wegen seiner hervorragenden thermalen und elektrischen Leitfähigkeit wird Kupfer in der Technik zu über 50 % in Klempnerei und Heizungsbau verwendet. Aus chemischer Sicht findet es als Katalysator (Beschleuniger chemischer Reaktionen) Anwendung [6].

Den EU-Richtlinien zur Folge, dürfen nur Kupfercarbonat, -citrat, -gluconat, -sulfat sowie Kupferlysinkomplex zu Ernährungszwecken verwendet werden. Zudem sind bestimmte Kupferverbindungen als Zusatzstoffe nach der Regel "so viel wie nötig, so wenig wie möglich" – lat.: quantum satis, qs – zugelassen, zum Beispiel nach der Farbstoffrichtlinie als Lebensmittelfarbstoff E 141 Kupferhaltige Komplexe der Chlorophylle und Chlorophylline [11, 19].

Bioverfügbarkeit

Verschiedene Nahrungskomponenten sind in der Lage, den Kupferstoffwechsel zu beeinflussen, indem sie zu Veränderungen in der Absorptions- und Ausscheidungsrate sowie der Cu-Verteilung im Körper führen.
Beispielsweise fördert die gleichzeitige Zufuhr von Vitamin C (Ascorbinsäure), einigen Aminosäuren, Glucosepolymeren, Proteinen, Fumarsäure – Fumarat –,Oxalsäure – Oxalat  sowie anderen organischen Säuren, wie Citrat, Malat und Lactat, die Kupferabsorption. Ascorbinsäure ist in der Lage, Cu2+ zu Cu+ zu reduzieren und damit die Cu-Aufnahme zu steigern [4, 9, 10, 12, 13, 25, 29].

Zu hohe Konzentrationen an Ballaststoffen, Calcium, Phosphat, Zink, Eisen, Molybdän, Cadmium, Sulfid und Phytate beziehungsweise Phytinsäure vermindern hingegen die Absorption von Kupfer. Sehr ausgeprägt sind die Effekte bei Eisen und Zink [9, 10, 12, 13, 20, 25, 29]. Letzteres Spurenelement kann einerseits zur Hemmung des Cu-Transports in die Enterozyten Zellen der Dünndarmmukosa beziehungsweise -schleimhaut  und andererseits zur intrazellulären Bindung an dem Speicherprotein Metallothionein während der Mukosapassage führen. Dadurch wird einerseits eine Cu-Überladung der Zelle, andererseits der Cu-Transport an die basolaterale Enterozytenmembran und damit die Cu-Aufnahme in die Blutbahn verhindert [4].
Ebenso können sich hochdosierte Gaben von
Antazida oder Penicillamin negativ auf die Kupferversorgung auswirken [16].

Resorption

Kupfer liegt in der Nahrung und im Organismus in gebundener Form und nicht als freies Ion vor. Der Grund dafür ist seine besondere Elektronenkonfiguration, wodurch es mit biochemisch wichtigen Verbindungen, wie Proteine, Komplexbindungen eingehen kann [9, 10, 15, 19, 26].

Kupfer wird zum größten Teil aus dem Magen und oberen Dünndarm (Duodenum) resorbiert [18]. Da die Absorptionsrate stark von der Nahrungszusammensetzung abhängt, schwankt sie zwischen 35 und 70 % [5, 9, 13, 29]. Andere Autoren geben sie in Abhängigkeit vom Kupfergehalt der Nahrung mit 20 bis über 50 % an [26]. Aus der Muttermilch wird Kupfer zu 75 % resorbiert, aus Kuhmilch hingegen nur zu etwa 23 %. Das liegt daran, dass das Cu der Kuhmilch an Casein gebunden ist, ein grobflockig gerinnendes Protein, das schwer verdaulich ist [6]. In der Regel enthält Frauenmilch mit 0,3 mg/l weitaus mehr Kupfer als Kuhmilch, die nur einen Kupfergehalt von 0,09 mg/l aufweist [9].

Der Kupferbestand im Körper wird durch Anpassung der intestinalen Absorption und der Ausscheidung reguliert. So ist im Kupfermangel die Absorptionsrate gesteigert, während bei erhöhtem Kupfer-, Zink- oder Eisen-Angebot die weitere Cu-Aufnahme beziehungsweise Cu-Abgabe reduziert beziehungsweise blockiert wird [2, 4, 5, 9, 10, 14, 22, 24, 25, 29].

Die Kupferabsorption ist anhand einer dualen Kinetik zu erklären. In niedrigen Konzentrationen wird Kupfer durch einen aktiven, das heißt energieabhängigen, sättigbaren Transportmechanismus in die Enterozyten der Bürstensaummembran des Dünndarms aufgenommen. Bei höheren Konzentrationen dominiert die passive Diffusion, das heißt ein Transport durch die Enterozytenmembran in Richtung des Konzentrationsgefälles ohne jegliche Zufuhr von Energie sowie Membrantransport-Proteinen [6, 13].
Der Mechanismus der Kupferaufnahme durch Membrantransport-Proteine  Carrier-vermittelter Transport ist bislang nicht genau geklärt. Es steht jedoch fest, dass das an der Zink- und Eisenabsorption beteiligte Membrantransport-Protein DCT-1 auch für die intestinale Kupferaufnahme von Bedeutung ist [13]. Dass DCT-1 sowohl von Zink und Eisen als auch von Kupfer sowie anderen Metallen verwendet wird, erklärt den Antagonismus dieser Ionen unter extremen Bedingungen [9].


Bei dauerhaft hohem Angebot wird ein Teil des Kupfers in den Mukosazellen des Dünndarms an dem im Cytoplasma lokalisierten Metallothionein gebunden [4]. Dieses Protein speichert das aufgenommene Kupfer und gibt es erst bei Bedarf an das Blut ab. Zudem kann es überschüssiges Kupfer detoxifizieren, welches sonst in der Lage wäre die Formation von Sauerstoffradikalen zu katalysieren [9].

Für den Cu-Transfer aus der basolateralen Enterozytenmembran in die Blutbahn ist die MNK-ATPase, ein sättigbares Carriersystem, verantwortlich [4, 9].
Bei Säuglingen wird Kupfer hingegen durch Diffusion und in einem kaum sättigbaren Cotransport mit Wasser resorbiert [4].

Transport und Speicherung

Das absorbierte Kupfer wird im Blut an die Plasmaproteine Albumin und Transcuprein sowie an niedrigmolekulare Liganden, wie beispielsweise die Aminosäure Histidin, gebunden. Transcuprein stellt ein spezifisches
Cu-Transportprotein dar und besitzt für Kupfer eine höhere Affinität als Albumin [1].


Der Cu-Plasma-Spiegel liegt unter normalen Bedingungen bei etwa 0,5-1,5 µg/ml und ist bei Frauen um 10 % höher als bei Männern [1, 3, 9, 16]. Weder Nahrungsaufnahme noch Fasten beeinflusst den Cu-Gehalt im Plasma. Aus noch ungeklärten Gründen ist der Cu-Plasma-Spiegel am Ende einer Schwangerschaft beziehungsweise nach Einnahme von Kontrazeptiva (Antibabypille) nahezu verdoppelt bis verdreifacht [4, 9, 18].

Der Kupfergehalt des Serums ist weiterhin erhöht bei
[7, 11]:

  • Infektionen
  • Glomerulonephritis  eine, meist autoimmune, Entzündung der Nierenkörperchen (Glomeruli) als Hauptursache des chronischen, dialysepflichtigen Nierenversagens
  • Myokardinfarkt (Herzinfarkt)
  • Thyreotoxikose  krisenhafte Verschlimmerung einer Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion), die aufgrund ihrer Symptome akut lebensgefährlich ist
  • Lupus erythematodes  systemische Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen
  • Biliärer Leberzirrhose  chronische Lebererkrankung, die zu einer langsam voranschreitenden Zerstörung der kleinen Gallengänge in der Leber und schließlich zur Leberzirrhose führt
  • Akuter Leukämie  Tumorerkrankung der Blutzellen, bei der es zu einer ungebremsten Vermehrung der Leukozyten (weiße Blutkörperchen) kommt
  • Aplastischer Anämie  Sonderform der Anämie (Blutarmut), wobei es zu einer Verringerung der Anzahl aller Blutzellen aufgrund einer erworbenen Knochenmarksaplasie kommt
  • Gabe von Östrogenen

Erniedrigte Cu-Plasma-Spiegel sind beispielsweise bei der Erkrankung Kwashiorkor vorzufinden, einer Form der Protein-Mangelernährung. Durch Unterversorgung an bestimmten essentiellen Aminosäuren kommt es im Blut zur Abnahme der Albumine (Hypoalbuminämie) und somit zum Absinken des kolloidosmotischen Drucks. In der Folge kann die Gewebsflüssigkeit  vor allem im Abdominalbereich  nicht wieder in die venösen Kapillaren aufgenommen werden [7, 11].

Transcuprein, Albumin und Histidin transportieren Kupfer über die Pfortader (vena portae) zur Leber, die es über den hCtr1-Carrier aufnimmt [2, 3, 8, 10, 14, 15].
Die Leber ist das zentrale Organ des Kupferstoffwechsels und der wichtigste Kupferspeicher des Organismus.
In den Hepatozyten (Leberzellen) wird Kupfer zum Teil gespeichert, von cytosolischen Transportproteinen, den sogenannten Chaperonen, zu spezifischen, subzellulären Kompartimenten geleitet und in kupferabhängige Enzyme, wie Caeruloplasmin, Cytochrom-c-Oxidase oder Superoxid-Dismutase eingebaut [1, 4, 5, 13, 19, 21, 22, 28].
Von besonderer Bedeutung ist das Plasmaprotein Caeruloplasmin. Dieses weist sowohl eine Enzymfunktion als auch eine spezifische Bindungs- und Transportfunktion für Kupfer auf. Als Ferroxidase I ist das Enzym einerseits für die Oxidation von zweiwertigem zu dreiwertigem Eisen und andererseits für die Bindung von Eisen an Plasmatransferrin unerlässlich [6, 13].
Ein Teil des Kupfers wird während der Caeruloplasmin-Synthese über eine im Golgi-Apparat lokalisierte, Kupfer bindende ATPase in das Enzym eingebaut und in Form von Cu-Caeruloplasmin von der Leber erneut an das Blut abgegeben [1, 6]. Der in den Hepatozyten verbleibende Kupferanteil wird in Metallothionein gespeichert [6].
Das im Plasma an Caeruloplasmin gebundene Kupfer wird bedarfsgerecht im Organismus an verschiedene Organe und Gewebe verteilt. Die zelluläre Aufnahme erfolgt durch membranständige Cu-Rezeptoren [4].


Kupfer ist mit einem Körperbestand von 80-100 mg nach Eisen und Zink das dritthäufigste Spurenmetall im Organismus [4, 6, 8, 9, 13]. Die höchsten Konzentrationen an Kupfer finden sich vor allem in Leber (15 %) und Gehirn (10 %), gefolgt von Herz und Nieren. Etwa die Hälfte des Gesamtgehalts entfällt auf Muskulatur (40 %) und Skelett (20 %) [4, 9, 13]. Nur 6 % des gesamten Kupferbestandes sind im Serum enthalten. Davon liegen etwa 80 bis 95 % in Form von Cu-Caeruloplasmin vor [13, 27].

Die Cu-Verteilung bei Feten und Säuglingen weicht von der beim Erwachsenen ab. Zur Geburt entfällt die Hälfte des Körperbestandes auf Leber und Milz. Schließlich weist die Leber von Neugeborenen im Gegensatz zu der von Erwachsenen eine um das 3-10-fach höhere Cu-Konzentration auf. Diese Leberreserven sind physiologisch normal und scheinen den Säugling während der ersten Monate vor einem Kupfermangel zu schützen [9].

Ausscheidung

Neben der Absorption ist die Ausscheidung mit die wichtigste Regulationsgröße für die Cu-Homöostase beziehungsweise die Aufrechterhaltung des Cu-Gleichgewichts im Körper.
Überschüssiges Kupfer wird zu etwa 80 % in der Galle mit dem Stuhl ausgeschieden. Dazu wird das Spurenelement durch einen lysosomalen Abbau aus der Verbindung Cu-Metallothionein sowie Cu-Caeruloplasmin in den Hepatozyten beziehungsweise im Plasma freigesetzt und an deren kanalikulären Membran an eine Cu-bindende ATPase oder parallel mit Glutathion (GSH) an einen GSH-abhängigen Transporter gebunden [4, 5, 6]. Auf diese Weise wird Kupfer in die Gallenflüssigkeit abgegeben und in Verbindung mit Proteinen, Gallensäuren und Aminosäuren über den Stuhl ausgeschieden [9].
15 % des überschüssigen Kupfers werden über die Darmwand in das Lumen sezerniert und ebenfalls über den Stuhl eliminiert. Nur 2-4 % werden renal mit dem Urin ausgeschieden [3, 9]. Bei tubulären Defekten können die Verluste über die Nieren mit dem Urin signifikant ansteigen [9]. Verluste an Kupfer über die Haut sind variabel und werden im Durchschnitt auf 0,34 mg/d geschätzt. Ein sehr geringer Kupferanteil gelangt über den enterohepatischen Kreislauf vom Darm zurück in den Organismus beziehungsweise wird rückresorbiert [6, 13, 16, 24]
.

Literatur

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  2. Bertinato J, L' Abbe MR: Maintaining copper homeostasis: regulation of copper-trafficking proteins in response to copper deficiency of overload. J Nutr Biochem June 2004 15 (6): 316-322.DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jnutbio.2004.02.004
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