Glucosaminsulfat (GS) ist ein Monosaccharid (Einfachzucker) und gehört zu den Kohlenhydraten. Es handelt sich um ein Derivat (Abkömmling) der D-Glucose (Traubenzucker), von der sich GS nur durch die Substitution (Austausch) der Hydroxy (OH)-Gruppe am zweiten Kohlenstoff (C)-Atom durch eine Amino (NH₂)-Gruppe – Aminozucker, D-Glucosamin – und durch das Vorhandensein einer Sulfat (SO₄)-Gruppe – D-Glucosaminsulfat –, die an der NH₂-Gruppe gebunden ist, unterscheidet [4, 17, 18, 20, 25, 30, 34].

Glucosamin ist – meist in Form von N-Acetylglucosamin (GlcNAc) oder Glucosaminsulfat – Grundmolekül der Glykosaminoglykane, jene Mucopolysaccharide, die aus repetitiven (sich wiederholenden) Disaccharid (Zweifachzucker)-Einheiten (Uronsäure + Aminozucker) bestehen und die Kohlenhydratseitenketten der hochmolekularen Proteoglykane (glykosylierte Glykoproteine, die wichtiger Bestandteil der extrazellulären Matrix (Extrazellularmatrix, Interzellularsubstanz, EZM, ECM), insbesondere von Knochen, Knorpel und Sehnen, sind) bilden. Je nach Zusammensetzung der Disaccharideinheiten sind verschiedene Glykosaminoglykane voneinander zu unterscheiden – Hyaluronsäure (Glucuronsäure + N-Acetylglucosamin), Chondroitinsulfat und Dermatansulfat (Glucuronsäure oder Iduronsäure + N-Acetylgalactosamin), Heparin und Heparansulfat (Glucuronsäure oder Iduronsäure + N-Acetylglucosamin oder Glucosaminsulfat) sowie Keratansulfat (Galacturonsäure + N-Acetylglucosamin) [3, 7, 14, 21, 28, 29, 31, 32, 34].
Allen Glykosaminoglykanen ist gemeinsam, dass sie negative Ladungen besitzen und damit Natriumionen (Na²⁺) anziehen, welche wiederum den Wassereinstrom induzieren. Aus diesem Grund sind Glykosaminoglykane in der Lage, Wasser zu binden, was insbesondere für die Funktionalität des Gelenkknorpels eine wesentliche Rolle spielt [14, 28, 31]. Mit zunehmendem Alter nimmt die Ladungsdichte der Glykosaminoglykane ab und deren Wasserbindungskapazität sinkt, wodurch das Knorpelgewebe an Härte und Elastizität verliert und Strukturveränderungen auftreten. Schließlich steigt im Alter das Risiko für arthrotische Erkrankungen [31, 32].

Synthese

Glucosamin wird im menschlichen Organismus aus D-Fructose-6-phosphat und der Aminosäure L-Glutamin synthetisiert (gebildet). Während das Fructosemolekül als Hexose (C₆-Körper) das molekulare Grundgerüst liefert, stellt Glutamin die Aminogruppe zur Verfügung. Die Biosynthese von Glucosamin beginnt mit der Übertragung der NH₂-Gruppe von Glutamin auf den C5-Körper von Fructose-6-phosphat durch die Glutamin-Fructose-6-phosphat-Transaminase, sodass nach anschließender Isomerisierung Glucosamin-6-phosphat entsteht. Es folgt die Dephosphorylierung (Abspaltung der Phosphatgruppe) zu Glucosamin und die Bindung einer Hydrochlorid (HCl)-Gruppe an deren Aminogruppe – Glucosaminhydrochlorid –, die in einem nächsten Schritt durch eine Sulfatgruppe – Glucosaminsulfat – ersetzt wird [6, 8, 13, 15, 21, 22, 23].

Im Rahmen der therapeutischen Anwendung wird Glucosamin beziehungsweise Glucosaminhydrochlorid und Glucosaminsulfat industriell hergestellt. Ausgangsstoff ist Chitin (griech. chiton "Unterkleid, Hülle, Panzer") – ein in der Natur, vor allem im Tier- und Pilzreich, weit verbreitetes Stickstoff (N)-haltiges Polysaccharid, das Hauptbestandteil des Exoskeletts vieler Arthropoda (Gliederfüßer), Bestandteil der Radula (Mundwerkzeug) vieler Mollusca (Weichtiere) und Zellwandkomponente einiger Pilze ist. Die Gerüstsubstanz Chitin setzt sich aus mehreren Monomeren (bis zu 2.000), überwiegend aus N-Acetyl-D-glucosamin (GlcNAc) zusammen, kann aber auch D-Glucosamin-Einheiten enthalten. Die Monomere sind untereinander durch ß-1,4-glycosidische Bindungen verknüpft [2, 11, 19, 21, 27].
Für die industrielle Glucosaminsynthese wird Chitin überwiegend als Sekundärrohstoff aus Abfällen der Fischerei von Krustentieren, wie Krebse und Krabben, gewonnen. Dazu werden zerkleinerte Flusskrebspanzer und Krabbenschalen mittels Natronlauge (2 mol NaOH/l) deproteiniert und unter Einwirkung von Salzsäure (4 mol HCl/l) von Kalkbestandteilen befreit. Das daraus hervorgehende Polymer Chitin wird mit heißer Salzsäure behandelt, um es hydrolytisch (durch Reaktion mit Wasser) in seine Monomere zu spalten und diese zu deacetylieren (Abspaltung der Acetylgruppe vom GlcNAc; bei einem Acetylierungsgrad < 50 % spricht man vom Chitosan), sodass zahlreiche D-Glucosaminmoleküle hervorgehen. Durch Bindung von HCl- beziehungsweise SO₄-Gruppen an die Aminogruppen der Glucosaminmoleküle entstehen D-Glucosaminhydrochloride beziehungsweise D-Glucosaminsulfate [2, 10, 19].

Glucosamin ist das bevorzugte Substrat für die Biosynthese von Glykosaminoglykanen. Im Anschluss an die Amidierung und Isomerisierung von Fructose-6-phosphat zu Glucosamin-6-phosphat wird letzteres mittels der Glucosamin-6-phosphat-N-Acetyltransferase zu N-Acetylglucosamin-6-phosphat acetyliert, durch die N-Acetylglucosaminphosphoglucomutase zu N-Acetylglucosamin-1-phosphat isomerisiert (umgewandelt) und unter Einwirkung der Uridindiphosphat (UDP)-N-Acetylglucosaminphosphorylase in UDP-N-Acetylglucosamin (UDP-GlcNAc) umgewandelt, das wiederum mit Hilfe der UDP-Galactose-4-Epimerase in UDP-N-Acetylgalactosamin (UDP-GalNAc) überführt werden kann. Das Nukleotid UDP liefert die notwendig Energie, um das GlcNAc- beziehungsweise GalNAc-Molekül auf eine Uronsäure zu übertragen und somit die Disaccharideinheiten der Glykosaminoglykane, wie Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat/Dermatansulfat und Keratansulfat, zu synthetisieren. Zur Biosynthese von Heparin und Heparansulfat wird der GlcNAc-Rest teilweise deacetyliert und zu Glucosaminsulfat sulfatiert [13, 21, 23].

Im Alter lässt die Fähigkeit, Glucosamin in ausreichenden Mengen selbst herzustellen, nach, was mit einer verminderten Glykosaminoglykansynthese einhergeht. Aus diesem Grund ist der alternde Gelenkknorpel Strukturveränderungen unterworfen und verliert zunehmend seine Funktion als Stoßdämpfer. Demzufolge sind ältere Menschen einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an Osteoarthritis und anderen arthrotischen Veränderungen zu erkranken [9, 14, 29, 31, 32, 34].

Resorption

Über den Mechanismus der intestinalen (den Darm betreffend) Absorption (Aufnahme) von Glucosamin und Glucosaminsulfat ist bisher sehr wenig bekannt. Es gibt Hinweise darauf, dass Glucosamin im oberen Dünndarm durch einen aktiven Prozess mittels transmembraner Transportproteine (Carrier) in die Enterozyten (Zellen des Dünndarmepithels) gelangt. Eine wesentliche Rolle scheint hierbei der Natrium/Glucose-Cotransporter-1 (SGLT-1, sodium/glucose-cotransporter-1) zu spielen, der abnehmend vom Duodenum (Zwölffingerdarm) zum Ileum (Leerdarm) D-Glucose und D-Glucosederivate, darunter D-Glucosamin, gemeinsam mit Natriumionen mittels eines Symports (gleichgerichteter Transport) in die Zelle schleust [5, 22]. Zur Absorption von Glucosaminsulfat ist im Darmlumen beziehungsweise an der Bürstensaummembran der Enterozyten eine enzymatische Abspaltung der Sulfatgruppe notwendig, um in Form von Glucosamin vom SGLT-1 internalisiert (nach innen aufgenommen) zu werden [1]. Der SGLT-1 wird in Abhängigkeit der luminalen Substratkonzentration exprimiert – bei hohem Substratangebot ist die intrazelluläre Expression des Carriersystems und deren Einbau in die apikale (dem Darmlumen zugewandt) Enterozytenmembran gesteigert, bei niedrigem Substratangebot vermindert. Dabei konkurrieren die Substrate um die Bindungsstellen des SGLT-1, sodass beispielsweise bei hoher luminaler Glucosekonzentration Glucosamin vom Ort der Absorption verdrängt wird. Die treibende Kraft des SGLT-1 ist ein elektrochemischer, zelleinwärts gerichteter Natriumgradient, welcher durch die Natrium (Na⁺)/Kalium (K⁺)-ATPase, die sich in der basolateralen (den Blutgefäßen zugewandt) Zellmembran befindet und unter Verbrauch von ATP (Adenosintriphosphat, universelles energielieferndes Nukleotid) den Transport von Na⁺-Ionen aus der Darmzelle in die Blutbahn und K⁺-Ionen in die Darmzelle katalysiert (beschleunigt), aufgebaut wird. Neben der apikalen Enterozytenmembran befindet sich der SGLT-1 auch im proximalen Tubus der Niere (Hauptstück der Nierenkanälchen), wo er für die Reabsorption von Glucose und Glucosamin verantwortlich ist [5, 22, 35].
In den Enterozyten (Zellen des Dünndarmepithels) erfolgt die enzymatische Resulfatierung (Anhängen von Sulfatgruppen) von Glucosamin zu Glucosaminsulfat, wobei diese auch in Leber und anderen Organen stattfinden kann [1]. Der Transport von Glucosamin und Glucosaminsulfat aus den Enterozyten durch die basolaterale Zellmembran in die Blutbahn (Pfortader) wird durch den Glucosetransporter-2 (GLUT-2) bewerkstelligt. Dieses Carriersystem besitzt eine hohe Transportkapazität und niedrige Substrataffinität, sodass neben Glucose und Glucosederivate auch Galactose und Fructose transportiert werden. Der GLUT-2 ist auch in Leber und den Beta-Zellen des Pankreas (Insulin-produzierende Zellen der Bauchspeicheldrüse) lokalisiert und sorgt dort sowohl für die Kohlenhydrataufnahme in die Zellen als auch -abgabe in die Blutbahn [5, 33].

Nach pharmakokinetischen Studien erfolgt die intestinale Resorption von oral zugeführtem Glucosamin und Glucosaminsulfat schnell und fast vollständig (bis zu 98 %). Die hohe Verfügbarkeit von Glucosaminsulfat ergibt sich unter anderem aus seiner im Vergleich zu den Glykosaminoglykanen geringen molaren Masse beziehungsweise Molekülgröße – das GS-Molekül ist etwa 250-mal kleiner als das Chondroitinsulfatmolekül [1, 9, 17, 24, 26]. Die Absorptionsrate von Chondroitinsulfat wird auf nur 0-8 % geschätzt [16].

Transport und Verteilung im Körper

Untersuchungen mit radioaktiv markiertem, oral verabreichtem Glucosamin und Glucosaminsulfat ergaben, dass diese Substanzen nach einer schnellen Resorption rasch im Blut erscheinen und zügig von den Geweben und Organen aufgenommen werden [7, 26]. Der Einbau der Aminozucker erfolgt bevorzugt in Gelenkstrukturen, vor allem in die extrazelluläre (außerhalb der Zelle) Matrix (Extrazellularmatrix, Interzellularsubstanz, EZM, ECM) von Knorpel, Bändern und Sehnen. Dort ist Glucosaminsulfat die vorherrschende Form, da freies Glucosamin einer enzymatischen Sulfatierung (Anhängen von Sulfatgruppen) unterzogen wird. Im Gelenk stimuliert Glucosaminsulfat die Synthese von Knorpelkomponenten und Synovialflüssigkeit (Gelenkflüssigkeit). Zudem führt GS zu einer erhöhten Aufnahme von Schwefel, einem essentiellen Element für das Gelenkgewebe, in dem es für die Stabilisation der extrazellulären Matrix der Gelenkstrukturen verantwortlich ist. Durch Förderung anaboler (aufbauender) Prozesse und Hemmung kataboler (abbauender) Prozesse im Gelenkknorpel reguliert Glucosaminsulfat das dynamische Gleichgewicht von Knorpelauf- und abbau. Schließlich ist GS zur Aufrechterhaltung der Gelenkfunktion unerlässlich und findet als Nahrungsergänzungsmittel beziehungsweise Chondroprotektiva (den Knorpel schützende und den Knorpelabbau hemmende Substanzen mit antiinflammatorischer Wirkung) bei arthrotischen Erkrankungen Anwendung. In Dosierungen von 700-1.500 mg pro Tag weist GS bei guter Verträglichkeit symptommodifizierende Aktivität auf und wirkt der Progression von Arthrosen entgegen [1, 3, 7, 12, 18, 20, 25, 30]. So konnte durch eine Behandlung mit 1.500 mg oral verabreichtem GS die bei Patienten mit Gonarthrose (Kniegelenksarthrose) innerhalb von drei Jahren zu erwartende Verschmälerung des Kniegelenkspalts von 0,31 mm um 70 % gesenkt werden [7].
Die GS-Aufnahme in den Gelenkknorpel folgt einem aktiven Mechanismus mittels transmembraner Carrier – genauso auch der Transport von Glucosaminsulfat in die Leber und Niere. Die meisten anderen Gewebe nehmen den Aminozucker durch passive Diffusion auf [24].

Im Blutplasma ist die Verweildauer von Glucosamin und Glucosaminsulfat sehr kurz – einerseits aufgrund der raschen Aufnahme in die Gewebe und Organe, andererseits aufgrund der Inkorporation (Aufnahme) in Plasmaproteine, wie alpha- und beta-Globulin [26].
Pharmakokinetischen Untersuchungen zur Folge weist oral zugeführtes Glucosamin eine 5-mal niedrigere Plasmakonzentration auf als parenteral (intravenös oder intramuskulär) verabreichtes Glucosamin. Ursache ist der first-pass-Metabolismus in der Leber, dem nur orales Glucosamin unterworfen ist. Im Rahmen des first-pass-Effekts wird ein hoher Anteil an Glucosamin zu kleineren Molekülen und letztlich zu Kohlendioxid, Wasser und Harnstoff abgebaut, sodass nur noch ein geringer Teil an Glucosamin unverändert bleibt und in die Blutbahn abgegeben wird [26].

Ausscheidung

Glucosaminsulfat wird überwiegend über die Nieren mit dem Urin (~ 30 %), vor allem in Form von Glucosamin, ausgeschieden. Aufgrund der fast vollständigen intestinalen Absorption liegt die Exkretion von GS mit den Fäzes (Stuhl) nur bei etwa 1 %. Im geringen Maße erfolgt die GS-Eliminierung auch über die Atemluft [24].

Literatur

1. Aghazadeh-Habashi A, Jamali F: The glucosamine controversy; a pharmacokinetic issue. J Pharm Pharm Sci. 2011;14(2):264-73.
2. Bader HJ, Birkholz E: Chitin – Ein wertvolles Polysaccharid aus Krabbenpanzern. PdN-Chemie 1996, 45: 24-30
3. Biesalski HK, Köhrle J, Schümann K: Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe. Prävention und Therapie mit Mikronährstoffen. Georg Thieme Verlag; Stuttgart/New York 2002
4. Bruyere O, Reginster JY: Glucosamine and chondroitin sulfate as therapeutic agents for knee and hip osteoarthritis. Drugs Aging. 2007;24(7):573-80.
5. Caccia S, Casartelli M, Grimaldi A: Unexpected similarity of intestinal sugar absorption by SGLT1 and apical GLUT2 in an insect (Aphidius ervi, Hymenoptera) and mammals. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007 Jun;292(6):R2284-91.
6. Catham JC, Nöt LG, Fülöp N, Marchase RB: Hexosamine biosynthesis and protein O-glycosylation: the first line of defense against stress, ischemia, and trauma. Shock. 2008 Apr;29(4):431-40.
7. Hahn A, Ströhle A, Wolters M: Ernährung. Physiologische Grundlagen, Prävention, Therapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2006
8. Hanover J, Krause M, Love D: The hexosamine signaling pathway: O-GlcNAc cycling in feast of famine. Biochim Biophys Acta. 2010 Feb;1800(2):80-95
9. Henrotin Y, Mobasheri A, Marty M: Is there any scientific evidence for the use of glucosamine in the management of human osteoarthritis? Arthritis Res Ther. 2012 Jan 30;14(1):201.
10. Mojarrad JS, Nemati M, Valizadeh H: Preparation of Glucosamine from Exoskeleton of Shrimp and Predicting Production Yield by Response Surface Methodology. J Agric Food Chem. 2007 Mar 21;55(6):2246-50
11. Jolles P, Muzzarelli RAA: Chitins and Chitinases. (Jolles P, Muzzarelli R, Eds.) Birkhaeuser (1999)
12. Lequesne M, Brandt K, Bellamy N et al.: Guidelines for Testing Slow Acting Drugs in Osteoarthritis. J Rheumatol Suppl. 1994 Sep;41:65-71; discussion 72-3.
13. Löffler G, Petrides PE, Heinrich PC: Biochemie und Pathobiochemie. Springer, Heidelberg 2007
14. Lohmander LS: Proteoglycans of joint cartilage. Structure, function, turnover and role as markers of joint disease. Baillieres Clin Rheumatol. 1988 Apr;2(1):37-62.
15. Milewski S, Gabriel I, Olchowy J: Enzymes of UDP-GlcNAc biosynthesis in yeast. Yeast. 2006 Jan 15;23(1):1-14.
16. Morrison M: Therapeutic applications of chondroitin-4-sulfate, appraisal of biologic properties. Folia Angiol; 25: 225-32 (1977)
17. Müller-Fassbender H, Bach GL: D-Glucosaminsulfat als nebenwirkungsarme Alternative zu nichtsteroidalen Antirheumatika. In: "Aktuelle Rheumatologie Bayreuth Pathologie-Labor-Untersuchung-Therapie 1989" (Hrsg.: Bach GL, Stock KP). Echo VerlagsGmbH, Köln; 109-124 (1990)
18. Müller-Fassbender H, Bach GL, Haase W et al.: Glucosamine sulfate compared to ibuprofen in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage. 1994 Mar;2(1):61-9.
19. Muzzarelli RAA: Chitin in Nature and Technology. Plenum Press, New York 1986
20. Noack W, Fischer M, Förster KK et al.: Glucosamine sulfate in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage. 1994 Mar;2(1):51-9.
21. Riegler H, Herter T, Grishkovskaya I: Crystal structure and functional characterization of a glucosamine-6-phosphate N-acetyltransferase from Arabidopsis thaliana. Biochem J. 2012 Apr 15;443(2):427-37.
22. Rogacka D, Piwkowska A, Jankowski M et al.: Expression of GFAT1 and OGT in podocytes: transport of glucosamine and the implications for glucose uptake into these cells. J Cell Physiol. 2010 Nov;225(2):577-84.
23. Sacoman JL, Hollingsworth RI: Synthesis and evaluation of an N-acetylglucosamine biosynthesis inhibitor. Carbohydr Res. 2011 Oct 18;346(14):2294-9
24. Setnikar I, Giachetti C, Zanolo G: Pharmacokinetics of glucosamine in the dog and man. Arzneimittelforschung. 1986 Apr;36(4):729-35.
25. Setnikar I, Cereda R, Pacini MA, Revel L: Antireactive properties of glucosamine sulfate. Arzneimittelforschung. 1991 Feb;41(2):157-61
26. Setnikar I, Palumbo R, Canali S, Zanolo G: Pharmacokinetics of glucosamine in man. Arzneimittelforschung. 1993 Oct;43(10):1109-13.
27. Shepherd R, Reader S, Falshaw A: Chitosan functional properties. Glycoconjugate Journal,June 1997, Volume 14, Issue 4, pp 535–542
28. Stuhlsatz HW: Zur Struktur der Proteoglykane aus hyalinem Knorpel und der Zwischenwirbelscheibe. In: Dettmer N, Lindner J (eds.) Zell- und Gewebskulturmodelle in der Pathobiochemie der Bindegewebserkrankungen. PCS, Basel; 75-77 (1987)
29. Sugahara K, Kitagawa H: Recent advances in the study of the biosynthesis and functions of sulfated glycosaminoglycans. Curr Opin Struct Biol. 2000 Oct;10(5):518-27.
30. Tat SK, Pelletier JP, Verges J et al.: Chondroitin and glucosamine sulfate in combination decrease the pro-resorptive properties of human osteoarthritis subchondral bone osteoblasts: a basic science study. Arthritis Res Ther. 2007;9(6):R117.
31. Thonar EJMA, Bjornsson S, Kuettner KE: Age-related changes in cartilage proteoglycans. In: Kuettner KE, Schleyerbach R, Hascall VC (eds.) Articular cartilage biochemistry. Raven Press, New York; 273-287 (1986)
32. Thonar EJMA, Kuettner KE: Biochemical basis of age-related changes in proteoglycans. In: White TN, Mecham RP (eds.): Biology of proteoglycans. Academic Press, Orlando; 211-246 (1987)
33. Uldry M, Thorens B: The SLC2 family of facilitated hexose and polyol transporters. Pflugers Arch. 2004 Feb;447(5):480-9
34. Wandel S, Jüni P, Tendal B et al.: Effects of glusosamine, chondroitin, or placebo in patients with osteoarthritis of hip or knee: networt meta-analysis. BMJ. 2010 Sep 16;341:c4675
35. Wright EM, Turk E: The sodium/glucose cotransport family SLC5. Pflugers Arch. 2004 Feb;447(5):510-8