Kupfer ist integraler Bestandteil einer Reihe von Metalloproteinen und für deren Enzymfunktion unerlässlich.
Seine beiden Oxidationsstufen befähigen das Spurenelement, an elektronenübertragenden Enzymreaktionen teilzunehmen. Als Cofaktor von Metalloenzymen spielt Kupfer die Rolle des Empfängers und Spenders von Elektronen und ist somit von großer Bedeutung für Oxidations- und Reduktionsvorgänge.
Die kupferabhängigen Enzyme gehören meist der Klasse der Oxidasen oder Hydroxylasen an, die wiederum zur Gruppe der Oxidoreduktasen mit hohem Redoxpotential zählen [7, 18].
Oxidasen sind Enzyme, die die bei der Oxidation eines Substrates freiwerdenden Elektronen auf Sauerstoff übertragen.
Als Hydroxylasen werden Enzyme bezeichnet, die über eine Oxidationsreaktion – chemische Reaktion, bei der ein zu oxidierender Stoff Elektronen abgibt – eine Hydroxygruppe (OH) in ein Molekül einbringen.

Die kupferhaltigen Oxidoreduktasen sind für folgende Prozesse von essentieller Bedeutung [6, 13, 14, 16, 17, 21, 22, 25, 28]

• Zellulärer Energiestoffwechsel beziehungsweise zelluläre Sauerstoffverwertung (Atmungskette)
• Entgiftung beziehungsweise Neutralisation von Freien Radikalen
• Eisenstoffwechsel und Hämoglobinsynthese – Bildung des roten Blutfarbstoffs (Hämoglobin) der Erythrozyten (rote Blutkörperchen) beziehungsweise Hämatopoese (Bildung der Blutzellen aus hämatopoetischen Stammzellen und deren Reifung)
• Synthese von Bindegewebe, des Pigments Melanin und neuroaktiven Peptidhormonen, wie Katecholamine und Enkephaline (endogene Pentapeptide aus der Klasse der Opioidpeptide)
• Myelinbildung – aus Myelin bestehen die Markscheiden in Neuronen (Nervenfasern), die der elektrischen Isolation der Axone von Neuronen dienen und für die Erregungsübertragung unerlässlich sind

Daneben beeinflusst Kupfer verschiedene Transkriptionsfaktoren und ist damit in die Regulation der Genexpression integriert [13].

Cu-abhängige Metalloenzyme und ihre Funktionen

Caeruloplasmin
Caeruloplasmin ist ein einkettiges alpha-2-Globulin mit einem Kohlenhydratanteil von 7 %. Ein einziges Caeruloplasmin-Molekül enthält sechs Kupferatome, die in biologischen Systemen überwiegend in ihrer 2-wertigen Form vorliegen und für die oxidative Funktion des Enzyms im pH-Bereich 5,4-5,9 essentiell sind [5, 6].

Caeruloplasmin weist mehrere Funktionen auf: Als Bindungs- und Transportprotein enthält Caeruloplasmin 80-95 % des Plasmakupfers und verteilt dieses bedarfsgerecht an verschiedene Gewebe und Organe. Zudem ist es am Transport von Eisen (Fe) und Mangan (Mn) im Blutplasma beteiligt.
Durch die Bindung freier Kupfer-, Eisen- und Mangan-Ionen verhindert Caeruloplasmin die Bildung freier Radikale. Letztere stellen hochreaktive Sauerstoffmoleküle oder organische Verbindungen, die Sauerstoff enthalten, wie Superoxid, Hyperoxid oder Hydroxyl, dar. In freier Form sind sowohl Kupfer, Eisen als auch Mangan sehr aggressive Elemente, die prooxidativ wirken. Sie sind bestrebt, einem Atom oder Molekül Elektronen zu entreißen, wodurch freie Radikale entstehen, die wiederum anderen Substanzen ebenfalls Elektronen entziehen. So kommt es in einer Kettenreaktion zur stetigen Vermehrung der Radikale im Körper – oxidativer Stress. Freie Radikale sind in der Lage, unter anderem Nukleinsäuren – DNA und RNA –, Proteine, Lipide und Fettsäuren, Kollagen, Elastin sowie Blutgefäße zu schädigen. Infolge der Cu-, Fe- und
Mn-Bindung verhindert Caeruloplasmin solche oxidativen Zell- und Gefäßschäden [4, 5, 6, 28].

Des Weiteren weist Caeruloplasmin enzymatische Funktionen auf. Es katalysiert multiple Oxidationsreaktionen und ist dadurch im Eisenstoffwechsel involviert. Caeruloplasmin wird aus diesem Grund auch als Ferroxidase I bezeichnet. Seine wesentliche Aufgabe besteht darin, das Spurenelement Eisen von seiner 2-wertigen (Fe2+) in seine 3-wertige Form (Fe3+) umzuwandeln. Das im Enzym enthaltende Kupfer entzieht dazu dem Eisen Elektronen und nimmt diese auf, wodurch es selbst seine Oxidationsstufe von Cu2+ zu Cu+ wechselt.
Durch die Oxidation von Eisen ermöglicht Caeruloplasmin die Bindung von Fe3+ an Plasmatransferrin, einem Transportprotein, das für die Eisenversorgung der Körperzellen verantwortlich ist. Nur in Form von Fe-Transferrin kann Eisen zu den Erythrozyten (rote Blutkörperchen) beziehungsweise Zellen – gelangen und dort für die Hämoglobinsynthese verfügbar gemacht werden. Hämoglobin ist der eisenhaltige, rote Blutfarbstoff der Erythrozyten (rote Blutkörperchen).
Die Tatsache, dass der Eisentransport zu den Körperzellen, insbesondere zu den Erythrozyten durch Kupfermangel beeinträchtigt wird, zeigt die Bedeutung des Caeruloplasmins und dessen Funktion. Schließlich sind der Eisen- und Kupferstoffwechsel eng miteinander verknüpft [6, 13, 14, 16, 17, 21, 22, 25, 28].

Neben Eisen oxidiert Cu-Caeruloplasmin auch andere Substrate, wie p-Phenylendiamin und dessen Dimethylderivate [6].

Superoxid-Dismutase (SOD)
Es gibt mehrere Formen der Superoxid-Dismutase. Sie kann Kupfer-, Zink- und Mangan-abhängig sein. Die Zn-SOD ist ausschließlich im Zytosol von Zellen, die Mn-SOD in den Mitochondrien und die Cu-SOD sowohl im Zytosol der meisten Körperzellen, inklusive den Erythrozyten, als auch im Blutplasma enthalten [11]. Das Enzym kann seine Aktivität in den entsprechenden Kompartimenten nur dann optimal entfalten, wenn Kupfer, Zink oder Mangan in ausreichenden Mengen vorhanden sind.

Die Superoxid-Dismutase ist wesentlicher Bestandteil des endogenen antioxidativen Schutzsystems. Indem sie freie Radikale durch Übertragung von Elektronen reduziert, wirkt sie als Radikalfänger und verhindert so die Oxidation empfindlicher Moleküle.
Die SOD katalysiert die Umwandlung von Superoxid-Radikalen zu Wasserstoffperoxid und Sauerstoff, wobei das in der SOD enthaltende Kupfer Elektronen auf das Superoxid-Radikal überträgt. Das Wasserstoffperoxidmolekül wird anschließend durch die Katalase oder die Selen-abhängige Glutathion-Peroxidase zu Wasser reduziert und somit unschädlich gemacht [9, 11, 13].
Werden Superoxid-Radikale nicht entgiftet, können sie zur Lipidperoxidation, Membran- und Gefäßschädigung und in der Folge zu "Radikalbezogenen" Erkrankungen – radical diseases –, wie Atherosklerose (Arteriosklerose, Arterienverkalkung), Koronare Herzkrankheit (KHK), Tumorerkrankungen, Diabetes mellitus sowie neurodegenerative Erkrankungen, wie Morbus Alzheimer und Morbus Parkinson, führen [2, 4, 5, 6, 13, 22].

Cytochrom-c-Oxidase
Die Cytochrom-c-Oxidase ist ein Transmembranprotein in der inneren Mitochondrienmembran von Körperzellen. Das Enzym besteht aus mehreren Untereinheiten, wobei eine Häm-Gruppe und ein Kupfer-Ion das katalytisch aktive Zentrum bilden. Die eisenhaltigen Häm-Gruppen und Cu-Ionen der Cytochrom-c-Oxidase sind für die Oxidations- und Reduktionsreaktionen unerlässlich. Entsprechend ist die Funktion der Oxidase bei ausgeprägtem Kupfer- oder Eisenmangel eingeschränkt [6].

Als mitochondrialer Enzymkomplex stellt die Cytochrom-c-Oxidase einen wesentlichen Bestandteil der Atmungskette dar. Die Atmungskette, auch oxidative Phosphorylierung genannt, ist der letzte Schritt der Glykolyse (Glucoseabbau) und damit im Energiestoffwechsels integriert. Sie besteht aus einer Kette von nacheinander stattfindenden Oxidations- und Reduktionsreaktionen, die dazu dienen, aus ADP – Adenosindiphosphat – und Phosphat ATP zu synthetisieren. ATP ist das eigentliche Endprodukt der Glykolyse und stellt allen möglichen zellulären Stoffwechselvorgängen Energie in Form einer energiereichen Diphosphat-Bindung zur Verfügung.
Die Cytochrom-c-Oxidase befindet sich als Komplex IV am Ende der Atmungskette und ist sowohl für die Oxidation von Sauerstoff als auch für die Gewinnung von Energie in Form von ATP verantwortlich. Beide Reaktionsschritte sind über einen bisher nicht bekannten Mechanismus miteinander gekoppelt [7, 18].

In einem ersten Schritt nimmt die Untereinheit II der Cytochrom-c-Oxidase, das redoxaktive Metallzentrum Cu, Elektronen vom Cytochrom c auf, das zuvor von der Cytochrom-c-Reduktase, dem Komplex III der Atmungskette, mit Elektronen beladen wurde. Zudem entzieht die Cytochrom-c-Oxidase der mitochondrialen Matrix – Innenraum eines Mitochondriums – Protonen (H+). Das katalytisch aktive Zentrum der Oxidase bindet Sauerstoff, auf dem die Elektronen und Protonen übertragen werden. Der Sauerstoff wird somit zu Wasser reduziert.
In einem zweiten Schritt nutzt die Cytochrom-c-Oxidase die bei der Reduktion von Sauerstoff zu Wasser freiwerdende Energie, um Protonen von der Mitochondrienmatrix über die innere Mitochondrienmembran in den Intermembranraum zu pumpen. Durch diesen Protonentransport hält die Oxidase den Protonengradienten aufrecht, der zwischen dem Intermembranraum und der Matrix herrscht.
Der elektrochemische Protonengradient an Membranen wird auch als pH-Gradient bezeichnet, da die Menge der Protonen den pH-Wert widerspiegelt. Er stellt ein Konzentrationsgefälle dar, wobei in den Mitochondrien unter normalen Bedingungen die H+-Konzentration im Membranzwischenraum hoch – saurer pH-Wert – und in der Matrix niedrig – basischer pH-Wert – ist. Nach den Gesetzen der Thermodynamik besteht somit eine Triebkraft der Protonen im Intermembranraum zur Matrix des Mitochondriums hin. Die Cytochrom-c-Oxidase transportiert die Protonen entgegen ein Konzentrationsgefälle, also von niedriger zu hoher H+-Konzentration. Dieser Prozess ist aktiv und kann nur unter Zufuhr von Energie ablaufen.
Der H+-Gradient an der inneren Mitochondrienmembran ist essentiell für den Energiestoffwechsel aller bekannter Organismen und wesentliche Voraussetzung für die ATP-Synthese.
Für die Gewinnung von Energie in Form von ATP ist die ATP-Synthase – Komplex V der Atmungskette – zuständig, die als Transmembranprotein einen Tunnel zwischen dem Inneren des Mitochondriums und dem Raum zwischen innerer und äußerer Membran bildet. Dieses Enzym nutzt die für die Produktion von ATP aus ADP und Phosphat benötigte Energie aus dem Protonengradienten. So fließen die durch die Oxidase in den Intermembranraum gepumpten Protonen durch den Tunnel der ATP-Synthase "bergab" in Richtung des Gefälles in die mitochondriale Matrix. Durch diesen Protonenfluss wird in dem ATP-Synthase-Molekül eine Rotationsbewegung erzeugt. Mittels dieser kinetischen Energie kommt es zur Übertragung eines Phosphatrestes auf ADP und somit zur Bildung von ATP.

Ohne den aktiven Protonentransport (Protonenpumpe) in den Intermembranraum durch die Cytochrom-c-Oxidase würde der Protonengradient zusammenbrechen, die ATP-Synthase nicht mehr ATP produzieren können und die Körperzelle aufgrund der mangelhaft ablaufenden Stoffwechselvorgänge " verhungern" [7, 18, 28]. Neben dem zellulären Energiestoffwechsel ist die Cytochrom-c-Oxidase essentiell für die Bildung der Phospholipide, die die Myelinschicht der Markscheiden in Neuronen – Nervenfasern – bilden [9].

Weitere Cu-abhängige Metalloenzyme und ihre Funktionen [5, 6, 9, 11, 13, 14, 18, 21, 23, 28]

Literatur

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