Funktionen
Vitamin K

Cofaktor bei Carboxylierungsreaktionen

Vitamin K spielt als Cofaktor bei der Überführung von Gerinnungsproteinen in ihre gerinnungswirksamen Formen eine wesentliche Rolle. Dabei ist Vitamin K an der Carboxylierung – Reaktion zur Einführung einer Carboxylgruppe in eine organische Verbindung – spezifischer Glutaminsäurereste von Vitamin K-abhängigen Proteinen zu Gamma-Carboxyglutaminsäure (Gla)-Resten beteiligt. Das für diese Reaktion benötigte Enzym Carboxylase ist ebenfalls Vitamin K-abhängig [1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]. Infolge der Carboxylierung der Glutamyl-Reste der Vitamin K-abhängigen Proteine kommt es zur Bildung von:

  • Proteinen der Hämostase (Blutstillung) – Blutgerinnungsfaktor II (Prothrombin), VII (Prokonvertin), IX (Christmas factor) und X (Stuart factor) sowie Plasmaprotein C und S [1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]
  • Proteinen des KnochenstoffwechselsOsteocalcin beziehungsweise Bone Gla Protein (BGP), Matrix Gla Protein (MGP) sowie Protein S [1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]
  • Proteinen der Wachstumsregulation – Growth arrest-specific Gene 6 (Gas6) [3]
  • Proteinen unbekannter Funktion – Prolinreiches Gla-Protein 1 (RGP1) und 2 (RGP2) sowie Protein Z – RGP1 und RGP2 spielen vermutlich in der Signalübertragung von Zellen eine Rolle [1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]

Des Weiteren werden weniger gut charakterisierte Proteine in der Niere (Nephrocalcin), Milz, Pankreas, Lunge und anderen Geweben synthetisiert [1, 5, 6, 7, 9]. Hauptsächlich ist die Funktion der Gerinnungsproteine und des Osteocalcins aufgeklärt. Die physiologische Bedeutung anderer calciumbindenden Proteine sind noch weitgehend unbekannt [1, 5, 6, 7].

Proteine der Hämostase – Blutgerinnungsfaktor II, VII, IX und X

Die bei der Vitamin K-abhängigen Carboxylierung entstehenden Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie Plasmaproteine C und S sind für den Ablauf der normalen Blutgerinnung überaus wichtig. Vitamin K kann demnach als Koagulationsvitamin mit antihämorrhagischer (blutungshemmender) Wirkung bezeichnet werden [4]. Darüber hinaus nehmen die Blutgerinnungsproteine Einfluss auf den Knochenstoffwechsel. Die Vitamin K-abhängigen Faktoren VIIa und X der Blutgerinnung stimulieren die Synthese des cysteinreichen Proteins 61 (hCYR61) sowie des connectiven Tissue Growth Factors (CTGF). hCYR61 und CTGF sind als Bestandteile der Extrazellulärmatrix für Wachstum und Angiogenese (Neubildung von Blutgefäßen) des Knochengewebes und damit für die Entwicklung des Knochens sowie in Phasen der Reparatur und des Umbaus essentiell [1, 3, 5, 6, 7].

Proteine des Knochenstoffwechsels – Osteocalcin (BGP)

Von besonderer Bedeutung ist das durch Carboxylierung in den Osteoblasten gebildete Osteocalcin. Es ist Bestandteil der Extrazellulärmatrix (ECM) des Knochengewebes und macht 2 % des Gesamtproteingehaltes des Knochens aus. Da das Knochenprotein bei gesteigerter Umbaurate und verstärkter Reparatur des Knochens in erhöhter Konzentration festgestellt wurde, ist Osteocalcin für den Knochenaufbau unentbehrlich [1, 3, 4, 5, 6, 7].

Regenerationszyklus von Vitamin K bei der Carboxylierung von Proteinen

Während die unwirksamen Acarboxy-Vorstufen der Gerinnungsproteine, früher PIVKA (Protein induced by Vitamin K absence or antagonist), durch die Aktivität der Vitamin K-abhängigen Carboxylase in ihre biologisch aktiven Formen überführt werden kommt es zur Umwandlung von Vitamin KH2 (hydroxyliertes Vitamin K) in Vitamin K-2,3-Epoxid.  Um erneut zur Carboxylierung der Gerinnungsvorstufen zur Verfügung zu stehen, muss Vitamin K regeneriert werden. Dazu fungiert die Carboxylase nun als Vitamin K-Epoxidase. Schließlich wandelt die Epoxid-Reduktase Vitamin K-2,3-Epoxid in natives Vitamin K (Chinon) zurück. Den letzten Schritt im Regenerationszyklus von Vitamin K führt die Vitamin K-Reduktase aus. Durch diese kommt es zur Reduzierung des nativen Vitamin K zu hydroxyliertes Vitamin K (Vitamin KH2) [3, 4]. Damit die gesamte Carboxylierung an der Membran des endoplasmatischen Retikulums optimal ablaufen kann, muss Vitamin K-2,3-Epoxid kontinuierlich zu Vitamin KH2 regeneriert werden [3]. Ist der Vorgang der Carboxylierung abgeschlossen, werden die Proteine im endoplasmatischen Retikulum (strukturreiches Zellorganell mit einem Kanalsystem von Hohlräumen, die von Membranen umgeben sind) der Zelle transportiert und im Anschluss ausgeschüttet [3].

Orte der Carboxylierungsreaktion

Die Carboxylierung der Vitamin K-abhängigen Proteine ist für die jeweilige Proteinfunktion essentiell [3]. Sie findet zum einen in der Leber und zum anderen in den Osteoblasten des Knochens statt. Die Proteine können jedoch auch in anderen Geweben durch die Vitamin K-abhängige Carboxylase carboxyliert werden. Beispielsweise wird Prothrombin im Muskelgewebe synthetisiert [3].

Unvollständige Carboxylierung

Zu unvollständig carboxylierten Proteinen kann es zum Beispiel durch eine verminderte Vitamin K-Aufnahme oder bei Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten, wie beispielsweise Cumarin oder Warfarin, kommen [3]. Bei geringer Carboxylierung (under carboxylation „UC“) können die Proteine nicht vom endoplasmatischen Retikulum sezerniert werden – sie häufen sich dementsprechend vermehrt an. Eine Untercarboxylierung der gerinnungsaktiven Proteine führt schließlich zu einer Hemmung der Gerinnungskaskade und erhöhten Blutungsneigung (hämorrhagische Diathese) [3].

Werden insbesondere die Gla-Proteine des Knochens (BGP, MGP) vermindert carboxyliert, können aufgrund der vermehrten Ausscheidung von Calcium und Hydroxyprolin über den Urin Störungen in der Mineralisation des Knochens sowie Fehlbildungen sowohl während der Entwicklung als auch im Erwachsenenalter die Folgen sein [3]. MGP ist einer der wichtigsten Proteine mit inhibitorischer (hemmender) Wirkung auf die Verkalkung – Kalzifikation – von Geweben. MGP-Defizite können demnach zu einer erhöhten Verkalkung in Gefäßen und Knochen führen und somit die Entwicklung der beiden Volkskrankheiten Atherosklerose (Arteriosklerose, Arterienverkalkung) und Osteoporose (Knochenschwund) begünstigen [3]. Anhand von Untersuchungen konnte bei Osteoporose-Patienten eine geringe Carboxylierung von Proteinen beobachtet werden [4].

Literatur

  1. Berkner KL: The vitamin K-dependent carboxylase.J Nutr. 2000 Aug;130(8):1877-80.
  2. BGA: Monographie zu Vitamin K1 (Phytomenadion) und Vitamin K3 und Vitamin K-Analoga (Menadion und Menadion-Natriumbisulfit). Bundesanzeiger Nr. 59 von 29.03.1989
  3. Biesalski HK, Köhrle J Schümann, K: Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe. 33-40; Georg Thieme Verlag; Stuttgart/New York 2002 
  4. Biesalski HK, Fürst P, Kasper H, Kluthe R, Pölert W, Puchstein Ch, Stähelin HB: Ernährungsmedizin. 130-131; Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1999
  5. Booth SL, Mayer J: Skeletal functions of vitamin K-dependent proteins: not just for clotting anymore. Nutr Rev. 1997 Jul;55(7):282-4.
  6. Ferland G: The vitamin K-dependent proteins: an update. Nutr Rev. 1998 Aug;56(8):223-30.
  7. Gaßmann B:  Vitamin K. Chemie, Vorkommen, Physiologie, Funktionen, Zufuhrempfehlungen. Ernährungs-Umschau 1999. 46: 457-459
  8. Hahn A: Nahrungsergänzungsmittel. 140; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001 
  9. Leitzmann C, Müller C, Michel P, Brehme U, Hahn A, Laube H: Ernährung in Prävention und Therapie. 37 2005; Hippokrates Verlag in MVS Medizinverlage Stuttgart GmbH & Co. KG
  10. Schmidt E, Schmidt N: Leitfaden Mikronährstoffe. 138-139; Urban & Fischer Verlag; München, Februar 2000
     
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