Da Melatonin vor allem durch CYP1A-Enzyme metabolisiert wird, kann es zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln kommen, die ebenfalls über CYP1A verstoffwechselt werden oder diese hemmen.

Zu den CYP1A-Hemmern zählen u.a. Östrogene in Form von Kontrazeptiva und Hormonersatztherapie (HER) oder das Antidepressivum Fluvoxamin. Die gleichzeitige Einnahme von Melatonin mit CYP1A-Inhibitoren hat einen Melatoninüberschuss zur Folge. Nikotinabusus reduziert wiederum die Melatoninwerte.