Intermediärstoffwechsel

Pantothensäure ist in Form des Coenzyms A an mannigfaltigen Reaktionen im Intermediärstoffwechsel beteiligt. Zu diesem gehört der Energie-, Kohlenhydrat-, Fett- und Aminosäurestoffwechsel. Er ist durch die ablaufenden Stoffwechselwege an den Schnittstellen des anabolischen und katabolischen Stoffwechsels charakterisiert.
Zu den anabolischen – aufbauenden – Prozessen gehört die enzymatische Synthese großmolekularer Zellbestandteile, wie Kohlenhydrate, Proteine und Fette, aus kleineren Molekülen mit Hilfe von ATP.
Katabolische – abbauende – Reaktionen sind durch den oxidativen Abbau großer Nährstoffmoleküle, wie Kohlenhydrate, Fette und Proteine, zu kleineren einfacheren Molekülen, wie Pentosen oder Hexosen, Fettsäuren, Aminosäuren, Kohlendioxid und Wasser, gekennzeichnet. Verbunden mit dem Katabolismus ist die Freisetzung von Energie in Form von ATP.

Die wesentliche Funktion von Coenzym A besteht darin, Acylgruppen zu übertragen [1-14]. Bei diesem Vorgang stellt CoA einerseits eine Verbindung zu dem zu übertragenden Acylrest und andererseits Verbindungen zu wichtigen Enzymen des Intermediärstoffwechsels her. Auf diese Weise werden sowohl die Acylgruppen als auch die Enzyme aktiviert, wodurch sie erst in der Lage sind, bestimmte chemische Reaktionen im Körper in ausreichender Geschwindigkeit einzugehen. Ohne Coenzym A wären die Bindungspartner wesentlich reaktionsträger.

Die Acylgruppenübertragung durch Coenzym A läuft folgendermaßen ab. In einem ersten Schritt übernimmt das locker an ein Apoenzym – Proteinanteil eines Enzyms – gebundene Coenzym A von einem geeigneten Donator, wie Pyruvat, Alkan- oder Fettsäuren, eine Acylgruppe. Die Bindung zwischen CoA und dem Acyl erfolgt zwischen der SH-Gruppe (Thiolgruppe) des Cysteaminrestes des Coenzym A-Moleküls und der Carboxylgruppe (COOH) des Acyls. Diese Verbindung wird Thioesterbindung genannt. Sie ist sehr energiereich und weist ein hohes Gruppenübertragungspotential auf [8, 9]. Bekannte Thioesterbindungen sind zum Beispiel Acetyl-, Propionyl- und Malonyl-CoA sowie der Fettsäure-CoA-Thioester.
Die SH-Gruppe des Coenzyms A stellt schließlich dessen reaktive Gruppe dar, weshalb Coenzym A häufig als CoA-SH abgekürzt wird.
In einem zweiten Schritt spaltet sich das Coenzym A im Zusammenhang mit dem Acylrest als Acyl-CoA von dem einen Apoenzym ab und geht auf ein anderes Apoenzym über.
In einem letzten Schritt überträgt das enzymgebundene CoA die Acylgruppe auf einen geeigneten Akzeptor, wie zum Beispiel auf Oxalacetat oder auf die Fettsäuresynthase [4].

Zwischen der Übernahme und der Abgabe der Acylgruppe durch CoA können auch noch mehrere enzymkatalysierte Reaktionen stattfinden. So kann die Acylgruppe während der Bindung am Coenzym A in ihrer Struktur verändert werden – zum Beispiel die enzymatische Umwandlung von Propionsäure zu Succinat [4].

Beitrag der Pantothensäure als Coenzym A zum Aminosäurestoffwechsel [2, 3, 4, 6, 8, 9]

Enzymatische Synthese von:

• Leucin, Arginin, Methionin und Lysin

Enzymatischer Abbau von:

• Isoleucin, Leucin und Tryptophan zu Acetyl-CoA
• Valin zu Methylmalonyl-CoA
• Isoleucin zu Propionyl-CoA
• Phenylalanin, Tyrosin, Lysin und Tryptophan zu Acetoacetyl-CoA
• Leucin zu 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA

Pantothensäure spielt weiterhin eine zentrale Rolle bei der

Modifizierung zellulärer Proteine. Durch Acyl- beziehungsweise Acetylierungsreaktionen kann die Aktivität, Struktur und Lokalisation von Proteinen stark beeinflusst werden. Zu der häufigsten Modifizierung zählt die Acetylgruppenübertragung durch CoA auf das N-terminale Ende einer Peptidkette, meist auf Methionin, Alanin oder Serin.
Als mögliche Funktion dieser Acetylierung steht der Schutz zellulärer Proteine vor proteolytischem Abbau in Diskussion [6, 12].

Neben Acetylcholin ist Pantothensäure für Bildung von Taurin beziehungsweise 2-Aminoethansulfonsäure unerlässlich. Taurin ist ein stabiles Endprodukt im Stoffwechsel der schwefelhaltigen Aminosäuren Cystein und Methionin. Die aminosäureähnliche Verbindung wirkt einerseits als Neurotransmitter (Botenstoff) und dient andererseits der Stabilisierung des Flüssigkeitshaushaltes in den Zellen. Zudem beteiligt sich Taurin an der Aufrechterhaltung des Immunsystems und beugt Entzündungen vor [6, 13].

Acetyl-Coenzym A

Für den Intermediärstoffwechsel ist der bedeutendste Ester des Coenzyms A die aktivierte Essigsäure, das Acetyl-CoA. Sie ist das Endprodukt des katabolen Kohlenhydrat-, Fett- und Aminosäure- beziehungsweise Proteinstoffwechsels [6, 8, 9, 10].
Das aus Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen gebildete Acetyl-CoA kann durch Übertragung der Acetylgruppe auf Oxalacetat durch die CoA-abhängige Citratsynthase unter Bildung von Citrat in den Citratzyklus eingeschleust und dort vollständig zu Kohlendioxid und Wasser unter Gewinnung von Energie in Form von ATP abgebaut werden [4, 6, 8, 9].
Das wesentliche CoA-Derivat im Citratzyklus ist die aktivierte Bernsteinsäure, das Succinyl-CoA. Es entsteht aus alpha-Ketoglutarat infolge einer Decarboxylierungsreaktion durch die CoA-abhängige alpha-Ketoglutaratdehydrogenase. Durch Einwirkung eines weiteren CoA-abhängigen Enzyms, führt die Reaktion von Succinyl-CoA mit Glycin zur Bildung der delta-Aminolävolinsäure. Letztere ist die Vorstufe des Corrinrings im Vitamin B12 und des Porphyrinrings in Cytochromen sowie Hämproteinen, wie Hämoglobin. Bei Pantothensäuremangel kommt es im Tierversuch aufgrund des Defizits an Hämoglobin zu Anämien (Blutarmut) [6].

Außer an katabolen Stoffwechselprozessen ist Acetyl-CoA an folgenden Synthesen beteiligt [2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 13]:

• Fettsäuren, Triglyceride und Phospholipide
• Ketonkörper – Acetacetat, Aceton und beta-Hydroxybuttersäure
• Steroide, wie Cholesterin, Gallensäuren, Ergosterin – Vorstufe von Ergocalciferol beziehungsweise Vitamin D2, Nebennieren- und Sexualhormone
• Alle Komponenten, die sich aus Isoprenoideinheiten zusammensetzen, wie Ubichinon beziehungsweise Coenzym Q mit lipophiler Isoprenoid-Seitenkette – die Mevalonsäure ist die Isoprenoidvorstufe und entsteht durch Kondensation von drei Acetyl-CoA-Molekülen
• Häm – ein eisenhaltiger Porphyrinkomplex, der sich als prosthetische Gruppe in Proteinen findet, die als Cytochrome bezeichnet werden; zu den wichtigsten davon abgeleiteten Hämoproteinen gehören das Hämoglobin (Blutfarbstoff), das Myoglobin sowie die Cytochrome der mitochondrialen Atmungskette und der arzneimittelabbauenden Systeme – P450
• Acetylcholin, einer der wichtigsten Neurotransmitter im Gehirn – beispielsweise vermittelt er die Erregungsübertragung zwischen Nerv und Muskel an der neuromuskulären Endplatte und die Übertragung von der ersten auf die zweite der beiden hintereinandergeschalteten Nervenzellen im vegetativen Nervensystem, also sowohl im Sympathikus als auch im Parasympathikus
• Bildung von Zuckern wichtiger Komponenten der Glykoproteine und Glykolipide, wie N-Acetylglukosamin, N-Acetylgalaktosamin und N-Acetylneuroaminsäure – Glykoproteine dienen beispielsweise als strukturelle Bestandteile von Zellmembranen, von Mucus (Schleim) verschiedener Schleimhäute, von Hormonen wie Thyrotropin, von Immunglobulinen und Interferone sowie zur Zellinteraktion durch Membranproteine; Glykolipide sind ebenfalls am Aufbau von Zellmembranen beteiligt

Weiterhin reagiert Acetyl-CoA mit Arzneimitteln, wie Sulfonamide, die zu ihrer Ausscheidung in der Leber acetyliert werden müssen. Somit trägt Acetyl-CoA zur Entgiftung von Arzneimitteln bei [6].
Durch Acetylierung von Peptidhormonen während ihrer Abspaltung von der Polypeptidvorstufe wird deren Aktivität auf unterschiedliche Weise beeinflusst. Zum Beispiel wird Adrenalin infolge der Übertragung einer Acetyl-Gruppe auf das N-terminale Ende der Peptidkette in seiner Aktivität gehemmt, während das Melanozyten-stimulierende Hormon – MHS – durch eine Acetylierung aktiviert wird [6].

Beispiele für CoA-abhängige Enzyme des Intermediärstoffwechsels, die am Auf- und Abbau von Acetyl-CoA beteiligt sind [4, 10]:

• Pyruvatdehydrogenase – im Anschluss an die Glykolyse (Glucoseabbau) führt dieser Enzymkomplex zur oxidativen Decarboxylierung von Pyruvat zu Acetyl-CoA
• Acetyl-CoA-Carboxylase – Umwandlung von Acetyl-CoA zu Malonyl-CoA zur Fettsäuresynthese
• Acyl-CoA-Dehydrogenase, t-Enol-CoA-Hydratase, beta-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase, Thiolase – Abbau von gesättigten Fettsäuren im Rahmen der beta-Oxidation bis zu Acetyl-CoA; in der beta-Oxidation werden von einer Fettsäure nacheinander immer zwei Kohlenstoffatome in Form von Acetyl-CoA abgespalten – so entstehen beispielsweise beim Abbau der gesättigten Palmitinsäure – C16:0 – acht Moleküle Acetyl-CoA
• Thioloase, 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase – HMG-Reduktase – ersteres Enzym führt zur Umwandlung von Acetyl-CoA zu 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA, das zu Ketonkörpern weiter reagieren kann; die HMG-Reduktase reduziert HMG-CoA zu Mevalonat zur Synthese von Steroiden, die zu den Lipiden gehören, wie Cholesterin

Acyl-Coenzym A

Acyl-CoA ist die Bezeichnung für einen aktivierten Fettsäurerest. Da Fettsäuren relativ reaktionsträge sind, müssen sie erst durch CoA aktiviert werden, bevor sie Reaktionen eingehen können. Das für die Aktivierung entscheidende Enzym ist die Acyl-CoA-Synthetase, auch Thiokinase genannt, die ein CoA-abhängiges Enzym darstellt. Die Thiokinase führt durch Anlagerung von ATP an die Carboxylgruppe der Fettsäure unter Abspaltung zweier Phosphatreste vom ATP zur Bildung von Acyl-Adenylat. Dabei wandelt sich das Adenosintriphosphat zum Adenosinmonophosphat – AMP – um. In der Folge wird das AMP vom Acyl-Adenylat abgespalten und die dabei freiwerdende Energie für die Veresterung des Acylrests mit dem Coenzym A genutzt. Auch dieser Schritt wird durch die Thiokinase katalysiert.
Fettsäuren sind nur in Form der energiereichen Verbindung mit CoA zu Reaktionen, wie die Beta-Oxidation, fähig.

Zur Beta-Oxidation – Abbau gesättigter Fettsäuren – muss das Acyl-CoA in die mitochondriale Matrix transportiert werden. Langkettige Fettsäuren können die innere Mitochondrienmembran nur mit Hilfe des Transportmoleküls L-Carnitin überwinden. CoA überträgt dazu die Acylgruppe auf Carnitin, das den Fettsäurerest in die Matrix des Mitochondriums transportiert. Dort wird die Acylgruppe vom Coenzym A gebunden, sodass erneut Acyl-CoA vorliegt.
In der Mitochondrienmatrix beginnt die eigentliche Beta-Oxidation. Sie erfolgt schrittweise in einer sich wiederholenden Abfolge von vier Einzelreaktionen. Zu den Produkten einer einzelnen Abfolge der vier Einzelreaktionen gehören ein um zwei Kohlenstoffatome kürzeres Fettsäuremolekül in Form des Acyl-CoA sowie ein an Coenzym A gebundener Acetylrest, der sich aus den zwei abgespaltenen C-Atomen der Fettsäure zusammensetzt.
Die um zwei C-Atome kleinere Fettsäure wird wieder dem ersten Schritt der Beta-Oxidation zugeführt und erfährt eine erneute Verkürzung. Diese Reaktionsabfolge wiederholt sich so lange, bis zum Schluss zwei Acetyl-CoA-Moleküle übrig bleiben. Diese können zum weiteren Abbau in den Citratzyklus einfließen oder zur Synthese von Ketonkörpern oder Fettsäuren genutzt werden [4, 5, 7, 10, 11].

Neben der Übertragung von Acetylgruppen kommt auch der Übertragung von Acylresten durch Coenzym A eine wichtige Bedeutung zu [4, 10]. Häufig treten Acylierungen mit der gesättigten C14-Fettsäure Myristinsäure auf, wobei der Acylrest an einen N-terminalen Glycinrest eines Proteins, wie die Cytochrom-Reduktase und Proteinkinase, gebunden wird. CoA überträgt das Acyl zudem von der C16-Fettsäure Palmitinsäure auf einen Serin- oder Cysteinrest von Proteinen, wie den Eisen-Transferrin-Rezeptor, den Insulinrezeptor sowie Membran-Glykoproteine von Zellen des Immunsystems.
Vermutlich dienen diese Acylierungen dazu, dem Protein eine Bindung an Biomembranen zu ermöglichen. Des Weiteren wird diskutiert, dass die Acylgruppenübertragung die Fähigkeit des Proteins, an regulatorischen Schritten der Signalübermittlung teilzunehmen, beeinflusst [6].

4́-Phosphopantethein als Coenzym der Fettsäuresynthase

Neben ihrer Bedeutung als Baustein des Coenzym A hat Pantothensäure in Form von Phosphopantethein eine wichtige Funktion als prosthetische Gruppe des Acyl-Carrier-Proteins (ACP) der Fettsäuresynthase [4, 6, 7, 8, 9]. Die Fettsäuresynthase stellt ein multifunktionelles Protein dar, das durch Faltung in verschiedene räumliche Abschnitte gegliedert ist. Jeder dieser Abschnitte besitzt eine von insgesamt sieben enzymatischen Aktivitäten. Einer dieser Abschnitte besteht aus dem Acyl-Carrier-Protein, das eine periphere SH-Gruppe, die von einem Cysteinylrest gebildet wird, und eine zentrale SH-Gruppe enthält. 4́-Phosphopantethein bildet die zentrale SH-Gruppe, indem es mit seiner Phosphatgruppe an dem Serinrest des ACPs kovalent gebunden ist [4].

Die Biosynthese gesättigter Fettsäuren läuft in einem geordneten zyklischen Ablauf statt, wobei die zu synthetisierende Fettsäure den einzelnen Enzymabschnitten der Fettsäuresynthase reihum angeboten wird. Die endständige SH-Gruppe von 4́-Phosphopantethein hat während der Synthese die Aufgabe des Akzeptors für den bei jedem Umgang aufzunehmenden Malonylrest. Zudem dient sie als Träger für die wachsende Fettsäure [4].
Bei der Fettsäurebildung und deren Einbau in beispielsweise Sphingolipiden oder Phospholipiden ist auch Coenzym A beteiligt [4, 10. Sphingolipide sind Bausteine des Myelins (Markscheide eines Neurons, das heißt einer Nervenzelle) und somit für die Nerven-Signalweiterleitung von Bedeutung. Phospholipide gehören zur Familie der Membranlipide und bilden den Hauptbestandteil der Lipiddoppelschicht einer Biomembran.
Für den Start der Fettsäure-Biosynthese überträgt CoA eine Acetylgruppe auf eine enzymatische SH-Gruppe sowie einen Malonylrest auf das enzymgebundene 4́-Phosphopantethein der Fettsäuresynthase. Es kommt zur Kondensation zwischen dem Acetyl- und Malonylrest, was unter Abspaltung von Kohlendioxid zur Bildung eines beta-Ketoacylthioesters führt. Durch eine Reduktion, Wasserabspaltung und einer weiteren Reduktion ist ein gesättigter Acylthioester entstanden.
Mit jedem zyklischen Umlauf wird die Fettsäurekette um zwei Kohlenstoffatome verlängert.
Um ein Mol C16- beziehungsweise C18-Fettsäure zu synthetisieren, werden ein Mol Acetyl-CoA als Starter und sieben beziehungsweise acht Mol Malonyl-CoA als Lieferanten weiterer C2-Einheiten benötigt [4].

Literatur

1. Bässler KH, Golly I, Loew D, Pietriik K: Vitamin-Lexikon. 3. Auflage. Urban & Fischer, München, Jena; 2002
2. Biesalski H, Grimm P, Nowitzki-Grimm S: Taschenatlas Ernährung. 7. Auflage, Thieme, 2017
3. Biesalski HK, Fürst P, Kasper H, Kluthe R, Pöhlert W, Puchstein Ch, Stähelin HB: Ernährungsmedizin.149-150; Georg Thieme Verlag, New York, 1999
4. Biesalski HK, Köhrle J, Schümann K: Vitamine, Spurenelemente und Mineralstoffe.111-116; Georg Thieme Verlag, Stuttgart/New York, 2002
5. Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung, Schweizerische Vereinigung für Ernährung: Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. 5. Auflage. In: DGE/ÖGE/SGE/SVE. Umschau- Braus-Verlag, Frankfurt/Main (2013)
6. Elmadfa I, Leitzmann C: Ernährung des Menschen. 374-380. Eugen Ulmer Verlag, Stuttgart; 2004
7. Gaßmann B: Pantothensäure. Ernährungs-Umschau 46(4):43-47; 1999
8. Hahn A, Ströhle A, Wolters M: Ernährung - Physiologische Grundlagen, Prävention, Therapie. 112-113. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 2006
9. Leitzmann C, Müller C, Michel P, Brehme U, Hahn A, Laube H: Ernährung in Prävention und Therapie. 46-47. Hippokrates Verlag, Stuttgart; 2005
10. Leonardi R, Zhang YM, Rock CO, Jackowski S: Coenzyme A: back in action. Prog Lipid Res. 2005 Mar-May;44(2-3):125-53.
11. Miller JW, Rogers LM, Rucker RB: Pantothenic acid. In: Present Knowledge in Nutrition. Bowman B.A., Russel R.M. (Eds.) 8th Edition. ILSI Press, Washington, DC, p. 253-260
12. Plesofsky-Vig N, Brambl R: Pantothenic acid and coenzyme A in cellular modification of proteins. Annu Rev Nutr. 1988;8:461-82.
13. Schmidt E, Schmidt N: Leitfaden Mikronährstoffe. Orthomolekulare Prävention und Therapie. 177-182. Urban & Fischer, München, Febr. 2004
14. van den Berg H: Bioavailability of pantothenic acid. Eur J Clin Nutr. 1997 Jan;51 Suppl 1:S62-3.